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    本發明提供吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮調製劑類及治療細胞增生性疾病(諸如癌症)之方法，該方法藉由投予需要治療之個體治療有效量之含有吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮化合物之調製劑。
    公开号:TW201315470A
    申请号:TW101124460
    申请日:2012-07-06
    公开日:2013-04-16
    发明作者:Hiroshi Yamakose；Takafumi Kato
    申请人:Arqule Inc；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮調製劑類及製備和使用彼等之方法相關申請案的交互參照
    本申請案主張美國臨時申請案號61/505,175(2011年7月7日提出申請)之優先權及權益，該申請案之內容係以參照方式整體納入本文。
    本發明關於吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮調製劑類及製備和使用彼等之方法。
    癌症在美國係僅次於心臟病之第二大死因。(Cancer Facts and Figures 2004,American Cancer Society,Inc.)雖然近來在癌診斷及治療上之發展，手術及放射線治療可治癒早期發現之癌，但是目前藥物對於轉移性疾病之治療大部分僅止於緩和性治療，很少提供長期治癒。即使不斷有新的化學治療問世，仍然需要有效的新藥物作為單一療法或與現有藥劑組合作為第一線療法，及作為治療頑固性腫瘤之第二及第三線療法。
    癌細胞在定義上係異質性的。舉例來說，在單一組織或細胞類型中，多種突變「機轉」可能導致癌之發生。因此，取自不同個體但源自相同組織及相同組織分型之腫瘤的癌細胞之間通常存在異質性。常見之與一些癌有關之突變「機轉」可能在不同的組織類型之間有所差異(例如常見之導致結腸癌之突變「機轉」可能與常見之導致白血病之「機轉」不同)。因此通常很難預測某種癌是否對某種化學治療劑有所反應。(Cancer Medicine,5th Edition,Bast et al.eds.,B.C.Decker Inc.,Hamilton,Ontario)
    調節正常細胞生長及分化之細胞性信號傳導途徑之成份在失調時可導致細胞性增生性疾病及癌之發生。細胞性傳訊蛋白質之突變可能造成該等蛋白質以不當之量表現或活化，或在細胞週期之不當時間點表現或活化，因此可能導致不受控制之細胞生長或細胞-細胞接觸性質改變。舉例來說，受體酪胺酸激酶因為受體及配體之突變、基因重排、基因擴增及過度表現所造成之失調已知與人類癌症之發生及進展有關。
    c-Met受體酪胺酸激酶係肝細胞生長因子(HGF)(又稱分散因子)唯一已知之高親和性受體。HGF與該c-Met配體結合性胞外域之結合導致受體多聚化及c-Met胞內部分中之多個酪胺酸殘基之磷酸化。c-Met之活化導致轉接蛋白諸如Gab-1、Grb-2、Shc及c-Cbl之結合及磷酸化，隨後活化信號傳導因子諸如PI3K、PLC-γ、STAT、ERK1、ERK2及FAK。c-Met及HGF在人的癌症中調節失常，此可能導致細胞生長失調、腫瘤細胞播散及在疾病進展及轉移過程中之腫瘤入侵。(見例如Journal of Clinical Investigation 109：863-867(2002)and Cancer Cell pp 5-6 July 2004)。在許多癌中，c-Met及HGF相較於周圍組織係經高度表現，且彼等之表現與不良病患預後有關。(見例如Journal of Cellular Biochemistry 86：665-677(2002)；Int.J.Cancer(Pred.Oncol.)74：301-309(1997)；Clinical Cancer Research 9：1480-1488(2003)；及Cancer Research 62：589-596(2002))。無意受限於理論，但c-Met及HGF可能保護腫瘤以防止DNA損害劑所誘發之細胞死亡，因此可能導致腫瘤之化學抗性及放射線抗性。無意受限於任何理論，但c-Met之抑制劑可能可作為治療劑以治療增生性疾病包括乳癌。(見例如Cancer and Metastasis Reviews 22：309-325(2003))。因此，我們需要用於調節這些因子及治療癌之新化合物及方法。本發明關於這些需求。
    本發明提供一種組成物，其包含於37℃之水中具有溶解度0至10 μg/mL之化合物，其中該化合物係呈結晶顆粒之形式，其中99%之顆粒具有27 μm或更小之直徑。
    本發明亦提供一種方法，該方法包括混合一種組成物與至少一種添加物、將該獲得之混合物與包含結合劑之水性溶液濕式造粒及可任意選擇地混合該獲得之顆粒與潤滑劑，其中該組成物包含於37℃之水中具有溶解度0至10 μg/mL之化合物，其中該化合物係呈結晶顆粒之形式，其中99%之顆粒具有27 μm或更小之直徑。
    本發明另提供一種方法，該方法包括混合一種組成物與至少一種添加物、將該獲得之混合物與包含結合劑之水性溶液揉合、藉由將該經揉合之混合物壓過模具或篩子表面以擠壓造粒及可任意選擇地混合該獲得之顆粒與潤滑劑，其中該組成物包含於37℃之水中具有溶解度0至10 μg/mL之化合物，其中該化合物係呈結晶顆粒之形式，其中99%之顆粒具有27 μm或更小之直徑。
    在該組成物中，90%之顆粒可具有17 μm或更小之直徑，較佳約4 μm至約10 μm。在該組成物中，50%之顆粒具有7 μm或更小之直徑，較佳約1 μm至約4 μm。該組成物可實質上不含界面活性劑、包含不到1%之界面活性劑、包含不到0.5%之界面活性劑或包含不到0.1%之界面活性劑。
    該化合物於37℃之水中具有0至3.5 μg/mL之溶解度。該化合物可為式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽或彼等之前藥或代謝物。較佳地，該化合物係(-)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥或代謝物。
    該組成物可包含添加物。該添加物可為稀釋劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、安定劑或矯味劑。較佳地，該稀釋劑係糖衍生物、澱粉衍生物或纖維素衍生物。更佳地，該稀釋劑係乳糖。
    該組成物可包含包覆劑。該包覆劑可為糖衣基底劑、水溶膜衣基底劑、腸膜衣基底劑或緩釋膜衣基底劑。該包覆劑可包含塑化劑、稀釋劑、潤滑劑、遮蔽劑、色素、光澤劑或抗菌劑。
    該組成物可為粉劑、細顆粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑。較佳地，該組成物係錠劑。
    該組成物包括約10重量%至約60重量%的該化合物。更佳地，約30重量%至約50重量%。
    濕式造粒可利用高剪力造粒機、浮床造粒機、轉式造粒機或揉式造粒機實施。較佳地，其係利用高剪力造粒機或浮床造粒機實施。
    本發明之方法另包括乾燥及或錠劑化該等顆粒。在一些實施態樣中，該化合物及該添加物並不共混。在其他實施態樣中，該化合物在與該添加物混合前係經粉碎。
    本發明亦提供由此處所述之方法獲得之顆粒。
    除非另行定義，此處所使用之所有技術及科學用語和本發明所屬領域之一般技藝人士所通常瞭解之意義相同。在本說明書中，單數形式亦包括多數形式，除非上下文中另外清楚地指示。雖然與此處所描述之方法及材料類似或相等者可被用於實施或測試本發明，以下描述適當之方法及材料。所有此處所提及之公開資料、專利申請案、專利及其他參考文獻係以參照方式納入。此處之引證文獻並不被承認為本申請專利之發明的現有技術。若發生衝突，以本說明書(包括定義)為主。此外，該等材料、方法及實施例僅用來示例而非意圖限制。
    本發明之其他特徵及優點將可自以下之詳細說明及申請專利範圍中顯見。 本發明之詳細說明 醫藥組成物及調製劑
    包含難溶於水之藥物的醫藥製劑需要一些改善該藥物之溶解特性之工具。舉例來說，粉碎該藥物、添加界面活性劑或非晶化該藥物係為已知。然而，添加界面活性劑可能化學失穩該藥物。另外，隨界面活性劑之量而定，界面活性劑需要被吸附至添加物上然後加入固相製劑。此可能複雜化產製步驟。另外，非晶化藥物之方法需要改變結晶形式。因此，任何該等工具皆不容易。
    當產製包含高濃度之難溶於水之藥物的組成物時，通常將粉劑直接壓製成錠劑或藉由乾式或濕式造粒方法製造顆粒劑及錠劑化。然而，前者策略(即將經粉碎化之藥物的粉劑直接壓製成錠劑)受到該藥物之物理性質的大幅影響，在製錠時通常具有高度重量差異，導致就產率而言之不良可製造性。同樣地，此方法不利地具有該藥物之難溶特性。另外，即使在後者策略中，當顆粒係藉由使用經粉碎之藥物粉劑的乾式造粒方法(例如使用滾壓機)製備且該經獲得之顆粒係經錠劑化時，其亦受該藥物之物理性質的影響且在製錠時可能具有高度重量差異，導致就產率而言之不良可製造性。同樣地，此方法不利地具有該藥物之難溶特性。
    本發明提供一種組成物，其包含於37℃之水中具有溶解度0至10 μg/mL之化合物，其中該化合物係呈結晶顆粒之形式，其中99%之顆粒具有27 μm或更小之直徑。
    本發明亦提供一種方法，該方法包括混合一種組成物與至少一種添加物、將該獲得之混合物與包含結合劑之水性溶液濕式造粒及可任意選擇地混合該獲得之顆粒與潤滑劑，其中該組成物包含於37℃之水中具有溶解度0至10 μg/mL之化合物，其中該化合物係呈結晶顆粒之形式，其中99%之顆粒具有27 μm或更小之直徑。
    本發明另提供一種方法，該方法包括混合一種組成物與至少一種添加物、將該獲得之混合物與包含結合劑之水性溶液揉合、藉由將該經揉合之混合物壓過模具或篩子表面以擠壓造粒及可任意選擇地混合該獲得之顆粒與潤滑劑，其中該組成物包含於37℃之水中具有溶解度0至10 μg/mL之化合物，其中該化合物係呈結晶顆粒之形式，其中99%之顆粒具有27 μm或更小之直徑。
    在該組成物中，90%之顆粒可具有17 μm或更小之直徑，較佳約4 μm至約10 μm。在該組成物中，50%之顆粒具有7 μm或更小之直徑，較佳約1 μm至約4 μm。
    該組成物可實質上不含界面活性劑、包含不到1%之界面活性劑、包含不到0.5%之界面活性劑或包含不到0.1%之界面活性劑。
    該化合物於37℃之水中具有0至3.5 μg/mL之溶解度。該化合物可為式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽或彼等之前藥或代謝物。較佳地，該化合物係(-)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥或代謝物。
    該組成物可包含添加物。該添加物可為稀釋劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、安定劑或矯味劑。較佳地，該稀釋劑係糖衍生物、澱粉衍生物或纖維素衍生物。更佳地，該稀釋劑係乳糖。
    該組成物可包含包覆劑。該包覆劑可為糖衣基底劑、水溶膜衣基底劑、腸膜衣基底劑或緩釋膜衣基底劑。該包覆劑可包含塑化劑、稀釋劑、潤滑劑、遮蔽劑、色素、光澤劑或抗菌劑。
    該組成物可為粉劑、細顆粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑。較佳地，該組成物係錠劑。
    該組成物包括約10重量%至約60重量%的該化合物。更佳地，約30重量%至約50重量%。
    濕式造粒可利用高剪力造粒機、浮床造粒機、轉式造粒機或揉式造粒機實施。較佳地，其係利用高剪力造粒機或浮床造粒機實施。
    本發明之方法另包括乾燥及或錠劑化該等顆粒。在一些實施態樣中，該化合物及該添加物並不共混。在其他實施態樣中，該化合物在與該添加物混合前係經粉碎。
    本發明亦提供由此處所述之方法獲得之顆粒。
    根據本發明，包含經粉碎之難溶於水之藥物且具有極佳可製造性及該藥物之溶解特性的錠劑可被產製即使該錠劑不含界面活性劑。
    本發明中之「難溶於水之藥物」係於37℃之水中具有溶解度0至10 μg/mL之藥物，較佳地於37℃之水中具有溶解度0至5 μg/mL之藥物，更佳地於37℃之水中具有溶解度0至3.5 μg/mL之藥物，甚至更佳地(-)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮或彼之醫藥上可接受之鹽，最佳地(-)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮。
    在本發明中，較佳地該難溶於水之藥物應於與添加物混合之前被粉碎。在本發明中，該「粉碎」係為了使固體顆粒碎裂而實施，其藉由施用機械力諸如撞擊、壓碎、剪碎或摩擦至該顆粒以減少該顆粒大小，藉以有助於藥物之均質混合狀態之形成及促進該藥物之溶解率及生物可利用性因為藥物之表面積(此稱為比表面積SSA)增加。已知之粉碎方法包括：獲得50%累積顆粒直徑約10 μm之高速轉式衝擊粉碎機(錘碎機及衝擊粉碎機)，其藉由粉碎室中之高速轉錘或針之衝擊力實施粉碎；載子粉碎機(球磨機或振動式粉碎機)，其藉由內置粉劑及磁球之轉筒中之衝擊力或摩擦力粉碎該粉劑；及獲得50%累積顆粒直徑小於數μm之流體能量粉碎機(噴射粉碎機)，其藉由自噴嘴噴射壓縮空氣及原料顆粒且使該經氣流噴射加速之顆粒與粉碎室中之旋轉顆粒碰撞以實施粉碎。
    顆粒可利用下列測量：顆粒直徑分布測量設備：HELOS(H1326)& RODOS系統(由新帕泰克(Sympatec)公司製造)；雷射繞射儀之測量範圍：0.5至875 μm；雷射繞射儀之計算模式：弗勞恩霍夫(Fraunhofer)HRLD(v3.2 Rel.2)；分散儀：RODOS，乾式分散系統；分散壓力：2.50巴；真空程度：90.00毫巴。
    於上述條件下所測量之顆粒直徑中，顆粒大小分布中之50%累積顆粒直徑係較佳地7 μm或更小、更佳地1 μm至7 μm且進一步更佳地1 μm至4 μm，顆粒大小分布中之90%累積顆粒直徑係較佳地17 μm或更小、更佳地4 μm至17 μm且進一步更佳地4 μm至10 μm且顆粒大小分布中之99%累積顆粒直徑係較佳地27 μm或更小、更佳地10 μm至27 μm、更佳地9 μm至27 μm且進一步更佳地9 μm至15 μm。另外較佳地該顆粒大小分布中之50%累積顆粒直徑係7 μm或更小且該顆粒大小分布中之90%累積顆粒直徑係17 μm或更小，進一步更佳地該顆粒大小分布中之50%累積顆粒直徑係1 μm至7 μm且該顆粒大小分布中之90%累積顆粒直徑係4 μm至17 μm，較佳地該顆粒大小分布中之50%累積顆粒直徑係1 μm至4 μm且該顆粒大小分布中之90%累積顆粒直徑係4 μm至10 μm。特別較佳地該顆粒大小分布中之50%累積顆粒直徑係1 μm至7 μm、該顆粒大小分布中之90%累積顆粒直徑係4 μm至17 μm且該顆粒大小分布中之99%累積顆粒直徑係9 μm至27 μm，最佳地該顆粒大小分布中之50%累積顆粒直徑係1 μm至4 μm、該顆粒大小分布中之90%累積顆粒直徑係4 μm至10 μm且該顆粒大小分布中之99%累積顆粒直徑係9 μm至15 μm。
    本發明之「添加物」不特別限定，只要其係用於一般醫藥固體製劑中之添加物且不抑制藥物投予即可。彼之實例包括稀釋劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、安定劑及矯味劑。
    用於本發明中之稀釋劑可為例如有機稀釋劑包括：糖衍生物(諸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及山梨醇)、澱粉衍生物(諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉及糊精)、纖維素衍生物(諸如結晶纖維素)、阿拉伯膠及葡聚糖，或無機稀釋劑包括：矽酸鹽衍生物(諸如輕質無水矽酸、合成性矽酸鋁、矽酸鈣及鎂鋁矽酸鹽)、磷酸鹽(諸如磷酸氫鈣)、碳酸鹽(諸如碳酸鈣)及硫酸鹽(諸如硫酸鈣)，該稀釋劑係較佳地有機稀釋劑、更佳地糖類、甚至更佳地乳糖、最佳地單水乳糖。
    本發明所使用之崩解劑可為例如纖維素衍生物(諸如低取代性羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯之羧甲基纖維素鈉)、經化學修飾之澱粉/纖維素(諸如羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、經交聯之聚乙烯吡咯烷酮或經部分預糊化之澱粉)或玉米澱粉，該崩解劑係較佳地交聯羧甲基纖維素鈉。
    本發明中所使用之結合劑可為例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、預糊化澱粉、明膠、乙基纖維素或共聚維酮，該結合劑係較佳地羥丙基纖維素。
    本發明中所使用之潤滑劑可為例如硬脂酸、金屬硬脂酸鹽(諸如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂)、滑石、膠體矽石、蠟(諸如蜜蠟或鯨蠟)、硼酸、己二酸、硫酸鹽(諸如硫酸鈉)、乙二醇、反丁烯二酸、硬脂反丁烯二酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、苯甲酸鈉、D,L-白胺酸、月桂基硫酸鹽(諸如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂)、矽酸(諸如矽酸酐或矽酸水合物)或如上舉例之澱粉衍生物，該潤滑劑係較佳地金屬硬脂酸鹽及更佳地硬脂酸鎂。
    本發明所使用之安定劑可為例如對羥基苯甲酸酯(諸如甲基苯甲酸酯或丙基苯甲酸酯)、醇類(諸如氯基丁醇、苯甲基醇或苯乙基醇)、氯化烷基二甲基苄基銨、苯酚類(諸如苯酚或甲酚)、硫柳汞、去氫乙酸或山梨酸。
    本發明所使用之矯味劑可為例如甜味劑(諸如糖精鈉或阿斯巴甜)、酸化劑(諸如檸檬酸、蘋果酸或酒石酸)、調味劑(諸如薄荷醇、檸檬調味劑、草莓調味劑或橘子調味劑)、L-天冬胺酸、肌苷酸、甘草、L-麩胺酸鈉、氯化鈉或甘草酸。
    包覆係利用例如膜衣設備實施。膜衣劑之實例可包括糖衣基底劑、水溶膜衣基底劑、腸膜衣基底劑或緩釋膜衣基底劑。
    蔗糖係用來作為糖衣基底劑。另外，選自滑石、沉澱碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、茁黴多醣及該類似物之一者或二或多者之組合亦可被使用。
    水溶膜衣基底劑之實例可包括：纖維素衍生物(諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素及羧基甲基纖維素鈉)、合成性聚合物(諸如聚乙烯醇縮乙醛二乙胺基乙酸酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物及聚乙烯吡咯烷酮)及多醣類(諸如茁黴多醣)。
    腸膜衣基底劑之實例可包括：纖維素衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧基甲基乙基纖維素及纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯)、丙烯酸衍生物(諸如(甲基)丙烯酸共聚物L、(甲基)丙烯酸共聚物LD及(甲基)丙烯酸共聚物S)及天然產物(諸如蟲膠)。
    緩釋膜衣基底劑之實例可包括：纖維素衍生物(諸如乙基纖維素)及丙烯酸衍生物(諸如胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS及乙基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物乳劑)。
    該等包覆基底劑可被用來作為適當比例之該二或多者之混合物。另外，該包覆基底劑另可任意選擇地包含適當之醫藥上可接受之添加物諸如塑化劑、稀釋劑、潤滑劑、遮蔽劑、色素、光澤劑及/或抗菌劑。
    可被用於本發明之塑化劑之種類並不特別受限，可由該領域之技藝人士適當選擇。該等塑化劑之實例可包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油及山梨醇、甘油三乙酸酯、二乙基鄰苯二甲酸酯及檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘油三乙酸酯、乙醯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯及乙醯檸檬酸三丁酯。
    可用於本發明之遮蔽劑之實例可包括二氧化鈦。
    可用於本發明之色素之實例可包括二氧化鈦、氧化鐵、氧化鐵紅、氧化鐵黃及黃色5號鋁色澱滑石。
    可用於本發明之光澤劑之實例可包括棕櫚蠟、滑石、明膠、蟲膠及石蠟。
    可用於本發明之抗菌劑之實例可包括苯甲酸酯。
    包含本發明之顆粒之固體製劑亦涵蓋於本發明內。該等固體製劑之實例可包括錠劑(包括舌下錠劑及口服崩解劑)、膠囊(包括軟膠囊及微膠囊)、顆粒劑、細顆粒劑、粉劑、丸劑、可嚼式錠劑及口含片。該固體製劑較佳係粉劑、細顆粒劑、顆粒劑、膠囊或錠劑，最佳係錠劑。
    一種用於產製本發明之製劑之方法，該產製可利用諸如Power Technology and Pharmaceutical Process(D.Chulia et al.,Elsevier Science Pub Co(December 1,1993))之公開資料中所述之常規方法實施，特別較佳係濕式產製方法。
    各種濕式造粒方法諸如高剪力造粒、浮床造粒、轉式造粒及揉式造粒方法已知係本發明之濕式造粒方法。根據感興趣之製劑型式、原料之性質等，被認為是最佳之各種方法係經採用。較佳地，高剪力造粒及浮床造粒方法係經使用，在造粒期間幾乎沒有內容物損失之高剪力造粒方法係特別較佳。
    經調製於本發明之顆粒劑中之難溶於水之藥物的量並不特別受限，舉例來說係該顆粒劑之總重量的10至60重量%，較佳係30至50重量%。
    另外，經調製於本發明之顆粒劑中之添加物的量並不特別受限。舉例來說，以顆粒劑之總重量而言，20至80重量%(較佳地40至60重量%)之稀釋劑、2至12重量%(較佳地5至10重量%)之崩解劑、1至5重量%(較佳地2至3重量%)之結合劑及0.5至2重量%(較佳地0.5至1.5重量%)之潤滑劑係較佳地經調製。
    在本發明中，該難溶於水之藥物及稀釋劑不需在高剪力造粒之前預先經共粉碎。
    在本發明中，高剪力造粒方法係如下所示之方法。
    該稀釋劑、崩解劑、結合劑、安定劑、pH調整劑及該類似物係經添加於該藥物且藉由高剪力造粒機中之攪拌刀片及交叉旋槳之轉動加以混合，然後添加水或結合劑溶液進行高剪力造粒。在乾燥後，實施大小選擇以獲得顆粒劑。該顆粒劑亦可利用水製備。該潤滑劑係經添加至該獲得之顆粒劑並加以混合。接著，該混合物係經製錠以獲得錠劑。另外，本發明之錠劑可具有至少一層膜衣。
    在本發明中，浮床造粒方法係如下所示之方法。
    該稀釋劑、崩解劑及該類似物被添加至該藥物。該混合物係流入浮床造粒機中之氣流，結合劑溶液係自噴嘴噴至該混合物。凝聚係藉由顆粒碰撞促進以增加顆粒大小。在乾燥後，實施大小選擇以獲得顆粒劑。
    本發明之顆粒劑係50%累積顆粒直徑為80至220微米之球形或無定形顆粒。
    本發明之造粒係指自粉劑形式、團塊形式、溶液、融化液體狀態或該類似物之原料製備具有幾乎一致形狀及大小之顆粒之過程，包括造粒以製備終製品諸如顆粒劑、粉劑或細顆粒劑，及造粒以製備用於生產錠劑或膠囊或該類似物之中間製品。用於稍後所述之錠劑化之顆粒亦包含於本發明之顆粒。
    在本發明中，用語「優異之可製造性」係指獲得之錠劑的重量差異微小，不造成在製錠步驟甚至在大規模製造固體製劑諸如藥廠生產時像是頂裂、黏沖及層裂之問題。該重量差異作為適用於單位劑量均一度之指標，如日本藥典之普通檢測方法。含量均一度之評估值及該評估值之最大容許接受值(L1=15.0)可被用來做為該指標。
    製錠問題之指標實例包括重量差異及物理問題(頂裂、黏沖及層裂)。
    在本發明中，用於生產製劑之直壓法係指一種方法，該方法包含添加稀釋劑及若需要之結合劑/崩解劑於藥物之粉劑形式，添加潤滑劑至該經製備之混合物及利用製錠機直接加壓於此混合物以形成錠劑。
    在本發明中，用於生產錠劑之乾式造粒方法係指一種方法，該方法包含添加稀釋劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑及該類似物於藥物及混合彼等；接著利用製錠機(粗粒法)或滾壓機(滾壓法)壓製成型該原料粉劑，然後藉由適當方法粉碎/分散，並利用該產製之顆粒調製成錠劑。
    在本發明中，該壓製成型方法係一種藉由機械力施加壓力至原料粉劑以使該原料粉劑成為團塊之方法。此處所使用之設備實例可包括轉式製錠機(由菊水製作所(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)、畑鐵工所(HATA IRON WORKS CO.,LTD.)、菅原精機(SUGAWARA SEIKI Co.,Ltd.)等製造)及乾式造粒機諸如滾壓機、滾粒機及壓片機(由弗氏公司(Freund Corp)、渦輪工業(TURBO KOGYO CO.,LTD.)、栗本公司(KURIMOTO,LTD.)、馬自波株式會社(MATSUBO Corp.)、日本造粒機株式會社(NIPPON GRANULATOR CO.,LTD.)、富士商社(Fuji Paudal Co.,Ltd.)等製造)。
    在本發明中，該粉碎/分散方法係將該於壓製成型過程中形成之團塊，利用刀具、切具或該類似物粉碎成適當大小之方法。此處所使用之設備實例可包括切碎機或篩磨機諸如破碎型粉碎機、FitzMill、Fiore及Comil(由富士商社(Fuji Paudal Co.,Ltd.)、德壽工作所(TOKUJU CO.,LTD.)、包爾瑞克斯公司(Powrex corp.)等製造)。
    在本發明中，用於生產錠劑之濕式造粒方法係如下顯示之方法。
    濕式造粒技術可被廣泛分成：「高剪力造粒」，其藉由攪拌刀片及切具之旋轉施加高能量剪力及衝擊力至原料粉末及結合劑以實施造粒；「擠出造粒」，其藉由供給原料粉劑j至旋轉螺旋部分，在高壓下擠壓施力使其前進，自連接至該螺旋之尖端或側面之模具(鐵網)孔洞連續擠出該擠壓之製品以實施造粒；「轉式造粒」，其藉由噴灑結合劑或包覆結合劑至該旋轉原料粉劑以產製球形顆粒；及「浮床造粒」，其涉及使原料粉劑流入氣流，自噴嘴噴灑結合劑溶液，並藉由顆粒碰撞促進凝聚以增加顆粒大小。「高剪力造粒」包括以高速旋轉刀片之「具有攪拌刀片之容器固定型造粒機」，諸如NMG、高速混合機(High-Speed Mixer)、垂直造粒機(Vertical Granulator)、Diosna、新式快速揉合機(New Speed Kneader)、超高速混合機(Super Mixer)及亨氏混合機(Henschel Mixer)(由奈良機械(NARA MACHINERY CO.,LTD.)、深江工業(Fukae powtec)、包爾瑞克斯公司(Powrex corp.)、互相公司(MUTUAL CORP.)、岡田精工(OKADA SEIKO CO.,LTD.)、川田公司(Kawata Corp.)、三井礦業(Mitsui Mining Co.,Ltd.)等製造)。「擠出造粒」包括籃式或螺旋式擠出造粒機，諸如DomeGran、Basketruzer及顆粒擠出造粒機(Pellet Extrusion Granulator)(由道爾頓公司(DALTON CO.,LTD.)、富士商社(Fuji Paudal Co.,Ltd.)、NP實驗室公司(N.P.Labo Co.,Ltd.)、阿奇拉機工(AKIRAKIKO Co.,Ltd.)、深江工業(Fukae powtec)等製造)。「轉式造粒」包括Malmerizer、CF造粒機等(由富士商社(Fuji Paudal Co.,Ltd.)、弗氏公司(Freund Corp.)等製造)。「浮床造粒」包括「浮床式」造粒機及「旋轉浮床式」造粒機，浮床式造粒機包括GLATT或Flow Coater(由包爾瑞克斯公司(Powrex corp.)、弗氏公司(Freund Corp.)等製造)，旋轉浮床式造粒機包括New Malmerizer、Spiral Flow、SPIRA COTA、Granulex等(由富士商社(Fuji Paudal Co.,Ltd.)、道爾頓公司(DALTON CO.,LTD.)、弗氏公司(Freund Corp.)、岡田精工(OKADA SEIKO CO.,LTD.)等製造)。
    如此獲得之顆粒可經大小篩選以具有該所欲之顆粒直徑，並加以製成粉劑、細顆粒劑或顆粒劑形式之製劑。該些製劑亦可被填充至膠囊殼中以形成膠囊。或者，若需要可另外添加崩解劑及/或潤滑劑及該類似物，且該混合物亦可利用製錠機或類似機器擠壓成型以形成錠劑型式之製劑。任何該等程序諸如混合或造粒係通常使用於製藥技術之領域，可由該領域之技藝人士適當實施。
    在本發明中，利用含有1%月桂基硫酸鈉之900 mL磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)作為測定溶液，於50 rpm下依日本藥典(第15版)該段所述之溶解測試方法(設備II)進行測定(例如在開始測定後5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘及60分鐘收集各測試溶液，該化合物之溶解速率係由吸光光譜計或高效液相層析測量[由富山產業(Toyama Sangyo Co.,Ltd.)製造之溶離試驗儀，及由島津公司(Shimadzu Corp.)製造之分光光度計及高效液相層析儀]；該測試係利用6顆錠劑進行，計算彼等之平均溶解速率；顆粒劑可利用類似之測定方法評估)。
    在本發明中，該製錠方法係一種藉由機械力施加壓力至原料粉劑以使該原料粉劑成為團塊之方法。此處所使用之設備實例可包括轉式製錠機(由菊水製作所有限公司(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)、畑鐵工所(HATA IRON WORKS CO.,LTD.)、菅原精機(SUGAWARA SEIKI Co.,Ltd.)、費特壓縮公司(FETTE COMPACTING GmbH)等製造)。
    在本發明中獲得之錠劑可為圓形錠劑或具有表面形狀像是正常杯狀半徑表面、用於包糖衣之半徑表面、平面帶斜角、半徑平面或具有兩個半徑之凸面等各種形狀之錠劑。錠劑大小不特別受限，只要其為一般醫藥錠劑之大小即可。以圓形錠劑而言，該直徑下限係5.0 mm，上限係9.5 mm。考慮到可製造性或溶解特性，體積盡可能小之錠劑j係較佳。錠劑之顏色並不特別受限，可能為白色或橘紅色。
    使用3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)、4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮或彼之醫藥上可接受之鹽及各種添加物，藉由各種產製方法如此製備之本發明之醫藥製劑可長期穩定儲存。
    經調製於本發明之錠劑中之包覆劑的量並不特別受限，舉例來說係該錠劑之總重量的1.7至5.4重量%，較佳係3.5至4.6重量%。 吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮
    式III及IIIa之吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮化合物係： 其中R1、R2及R3係獨立選自氫、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代之烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代之環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代之烷基、-O-(C3-C9)環烷基、-O-(C3-C9)取代之環烷基、芳基、雜芳基及雜環基，R4係選自氫、-(C1-C6)烷基及-CH2R7，R5及R6係獨立選自氫及-(C1-C6)烷基，R7係選自-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)、-O-P(=O)(-O-(C1-C6)烷基)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-苯基)、-O-P(=O)(-O-(CH2)-苯基)2、羧酸基團、胺基羧酸基團及肽，Q係選自芳基、雜芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-雜芳基及-S-雜芳基，X係選自-(CH2)-、-(NR8)-、S及O，R8係選自氫、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代之烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代之環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-C(=O)-O-(C1-C6)烷基及-C(=O)-O-(C1-C6)取代之烷基，Y係選自-(CH2)-或鍵，且m係1或2，其中該芳基、雜芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-雜芳基及-S-雜芳基可經一或多個獨立選自下列之取代基取代：F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)經取代之烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代之環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代之烷基、-O-(C3-C9)環烷基、-O-(C3-C9)取代之環烷基、-芳基、-芳基-(C1-C6)烷基、-芳基-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基芳基、雜芳基、雜環基、-O-(C1-C4)烷基雜環及-(S(=O)2)-(C1-C6)烷基。
    以式IIIa之化合物而言，Q係選自芳基、雜芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-雜芳基及-S-雜芳基，惟其當R4係氫或(C1-C4)烷基時，Q不是3-吲哚基或經取代之3-吲哚基。
    式IVa、IVb、Va或Vb之吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮化合物係： 其中R1、R2及R3係獨立選自氫、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代之烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代之環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代之烷基、-O-(C3-C9)環烷基、-O-(C3-C9)取代之環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；R4係選自氫、-(C1-C6)烷基及-CH2R7；R5及R6係獨立選自氫及-(C1-C6)烷基；R7係選自-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)、-O-P(=O)(-O-(C1-C6)烷基)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-苯基)、-O-P(=O)(-O-(CH2)-苯基)2、羧酸基團、胺基羧酸基團及肽；Q係選自芳基、雜芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-雜芳基及-S-雜芳基；X係選自-(CH2)-、-(NR8)-、S及O；R8係選自氫、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代之烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代之環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-C(=O)-O-(C1-C6)烷基及-C(=O)-O-(C1-C6)取代之烷基；Y係選自-(CH2)-及鍵，m係1或2，其中該芳基、雜芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-雜芳基及-S-雜芳基可經一或多個獨立選自下列之取代基取代：F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)經取代之烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代之環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代之烷基、-O-(C3-C9)環烷基、-O-(C3-C9)取代之環烷基、-芳基、-芳基-(C1-C6)烷基、-芳基-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基芳基、雜芳基、雜環基、-O-(C1-C4)烷基雜環及-(S(=O)2)-(C1-C6)烷基。
    式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物的製劑係描述於WO 2010/093789及US 20100297075，彼等之整體內容係藉由參照方式納入此處。 定義
    用語「烷基」係指包含碳及氫且無不飽和之基團。烷基基團可為直鏈或分支。示範性烷基基團包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、己基、三級丁基、二級丁基及該類似物。醯基基團可以範圍表示，因此舉例來說，(C1-C6)烷基基團係指在直鏈或分支烷基骨架中含有1至6個碳原子之烷基基團。經取代及未經取代之烷基基團可能獨立地為(C1-C5)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷基、(C3-C10)烷基或(C5-C10)烷基。除非明白地表示，否則用語「烷基」不包括「環烷基」。
    「環烷基」基團係指在「環部分」具有該顯示數目之碳原子的環狀烷基基團，其中該「環部分」可能由一或多個不論是稠環、螺環或橋環之結構組成。舉例來說，C3至C6環烷基(例如((C3-C6)環烷基)係指環中具有介於3至6個碳原子之環結構。若沒有指定範圍，則該環烷基在環部分具有介於3至9個碳原子((C3-C9)環烷基)。示範性環烷基基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及金剛烷基。較佳之環烷基基團在環結構中具有3、4、5、6、7、8、9個或自3至9個碳原子。
    用語經取代之烷基及經取代之環烷基係指經一或多個取代基取代之如上定義之烷基及環烷基基團，該取代基獨立地選自氟、芳基、雜芳基、-O-(C1-C6)烷基或-NR5R6，其中R5及R6係獨立地選自氫及-(C1-C6)烷基。
    用語「芳基」係指具有1、2或3個芳香環之芳香性碳環基團。示範性芳基基團包括但不限於苯基、萘基及該類似物。芳基基團包括與一或多個額外之非芳香性4至9元碳環或雜環稠合之1、2或3個芳香環結構。稠合芳基基團之實例包括苯并環丁烯、二氫茚基、四氫伸萘基、1,2,3,4-四氫菲基、四氫蒽基、1,4-二氫-1,4-甲撐萘基、苯并二氧雜環戊烯基。
    用語「雜芳基」係指具有1、2或3個芳香環之雜芳香(雜芳基)基團，該芳香環中含有1至4個雜原子(諸如氮、硫或氧)。雜芳基基團包括與一或多個額外之非芳香性4至9元環稠合之1、2或3個含有1至4個雜原子之芳香環結構。在芳香環中含有單一類型之雜原子之雜芳基基團係以彼等所包含之雜原子類型命名，因此含氮雜芳基、含氧雜芳基及含硫雜芳基分別代表含有一或多個氮、氧或硫原子之雜芳香基團。示範性雜芳基基團包括但不限於吡啶基、嘧啶基、三唑基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、苯并[b]苯硫基、呋喃基、咪唑基、吲哚基及該類似物。
    用語「雜環基」或「雜環」係指飽和或不飽和之穩定非芳香環結構，該結構可經稠合、螺旋或橋接以形成額外之環。各雜環係由一或多個碳原子及自1至4個選自氮、氧或硫之雜原子組成。「雜環基」或「雜環」包括穩定之非芳香性3至7元單環性雜環性環結構及8至11元雙環性雜環性環結構。雜環基基團可被連接至任何內環碳或氮原子上以導致產生穩定結構。較佳之雜環包括3至7元單環性雜環(更佳地5至7元單環性雜環)及8至10元雙環性雜環。該等基團之實例包括哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、合氧基哌啶基、合氧基吡咯啶基、合氧基吖庚因基、吖庚因基、異噁唑基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二噁唑基、二噁嗪基、氧硫雜環戊二烯基(oxathiolyl)、二硫代基、環丁碸基、二噁烷基、雙氧環己烷基、四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫吡喃并二氫-呋喃基、二氫吡喃基、四氫呋喃并呋喃基、四氫吡喃并呋喃、奎寧啶基(1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基)及托烷基(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基)。
    以Q取代基之目的而言，用語「經取代之3-吲哚基」係指經一或多個取代基取代之3-吲哚基，該取代基選自F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)經取代之烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)經取代之環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)經取代之烷基、-O-(C3-C9)環烷基、-O-(C3-C9)經取代之環烷基、-芳基、-芳基-(C1-C6)烷基、-芳基-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基-芳基、雜芳基、雜環基、-O-(C1-C4)烷基-雜環或-(S(=O)2)-(C1-C6)烷基；其中R5、R6係獨立地選自氫或-(C1-C6)烷基。
    以R7取代基之目的而言，用語「羧酸基團」係指-O-C(=O)-(C1-C6)烷基、-O-C(=O)-(C3-C9)環烷基、-O-C(=O)-芳基、-O-C(=O)-雜芳基、-O-C(=O)-雜環、-O-C(=O)-(C1-C6)烷基-芳基、-O-C(=O)-(C1-C6)烷基-雜芳基或-O-C(=O)-(C1-C6)烷基-雜環形式之基團。「羧酸基團」包括經一或多個取代基取代之-O-C(=O)-(C1-C6)烷基、-O-C(=O)-(C3-C9)環烷基、-O-C(=O)-芳基、-O-C(=O)-雜芳基、-O-C(=O)-雜環、-O-C(=O)-(C1-C6)烷基-芳基、-O-C(=O)-(C1-C6)烷基-雜芳基或-O-C(=O)-(C1-C6)烷基-雜環形式之基團，該取代基係獨立地選自F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代之烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代之環烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代之烷基、-S-(C1-C6)烷基、-O-(C3-C9)環烷基、-O-(C3-C9)取代之環烷基、-芳基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基-芳基、雜芳基、雜環基、-O-(C1-C4)烷基-雜環、-(S(=O)2)-(C1-C6)烷基、-NH-C(=NH)-NH2(即胍基)、-COOH及-C(=O)-NR5R6，其中R5及R6係獨立選自氫及-(C1-C6)烷基。此外，以R7取代基之目的而言，用語「胺基羧酸基團」係指羧酸基團，包括經一或多個上述取代基取代之羧酸基團，該羧酸基團帶有一或多個經獨立選擇之-NR5R6形式之胺基基團，其中R5及R6係獨立地選自氫或(C1-C6)烷基。在本發明之一實施態樣中，R7係α胺基酸或亞胺基酸，包括但不限於丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸或彼等之立體異構物或消旋混合物。在本發明之另一實施態樣中，R7係選自L-丙胺酸、L-精胺酸、L-天冬醯胺酸、L-天冬胺酸、L-半胱胺酸、L-麩醯胺酸、L-麩胺酸、L-甘胺酸、L-組胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸、L-離胺酸、L-甲硫胺酸、L-苯丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-酪胺酸或L-纈胺酸之α胺基酸或亞胺基酸。
    以R7取代基之目的而言，用語「肽」係指二肽、三肽、四肽或五肽，當水解時其各自釋放2、3、4或5個胺基酸或亞胺基酸(例如脯胺酸)。以R7之目的而言，肽係經酯鍵與該分子之其他部分連結。在一實施態樣中，R7之肽係由α胺基酸或亞胺基酸組成，包括但不限於丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸或彼等之立體異構物或消旋混合物；及在此實施態樣之較佳版本中，與該酯鍵有關之羧基基團係該肽之羧基端COOH基團而非側鏈羧基。在本發明之另一實施態樣中，R7係選自L-丙胺酸、L-精胺酸、L-天冬醯胺酸、L-天冬胺酸、L-半胱胺酸、L-麩醯胺酸、L-麩胺酸、L-甘胺酸、L-組胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸、L-離胺酸、L-甲硫胺酸、L-苯丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-酪胺酸及L-纈胺酸之α胺基酸或亞胺基酸；在此較佳實施態樣之更佳版本中，與該酯鍵有關之羧基基團係該肽之羧基端COOH基團而非側鏈羧基。 較佳之化合物
    較佳之實施態樣包括式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物，其中Q係選自芳基、雜芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-雜芳基或-S-雜芳基，唯其Q不是3-吲哚基或經取代之3-吲哚基。在其他較佳之實施態樣中，Q係選自芳基、雜芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-雜芳基及-S-雜芳基，惟其當R4係氫、環芳基或烷基時，Q不是3-吲哚基或經取代之3-吲哚基。在其他仍較佳之實施態樣中，Q係選自芳基、雜芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-雜芳基及-S-雜芳基，惟其當R4係氫、(C3-C4)環烷基或(C1-C4)烷基時，Q不是3-吲哚基或經取代之3-吲哚基。在另一較佳之實施態樣中，Q係3-吲哚基或經取代之3-吲哚基，唯其R4不是氫、環烷基或烷基。在另一仍較佳之實施態樣中，Q係3-吲哚基或經取代之3-吲哚基，唯其R4不是氫、(C3-C4)環烷基或(C1-C4)烷基。
    其他較佳之實施態樣包括式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物，其中R4係-CH2R7。該等化合物可作為式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之對應化合物的前藥形式，其中R4係H。該前藥形式係藉由水解切割以釋放其中R4係H之該對應化合物。該水解可藉由產製該對應之羥基亞甲基衍生物之酶催化或非酶催化途徑發生，該衍生物在後續水解時導致釋放其中R4係H之化合物。在一較佳之實施態樣中，R4係-CH2R7，其中R7係-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)或-O-P(=O)(-O-(C1-C6)烷基)2。在其中R7係-O-P(=O)(-O-(C1-C6)烷基)2之實施態樣中，該烷基基團係經獨立選擇。在另一較佳之實施態樣中，R4係-CH2R7，其中R7係羧酸基團或胺基羧酸基團。在另一較佳之實施態樣中，R7係肽；其中在更佳之實施態樣中，該肽係經由該肽鏈之羧基端COOH基團所形成之酯鍵與該化合物之其他部分連結。在式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物的其他較佳之分開及獨立之實施態樣中，其中R4係-CH2R7且R7係肽，該肽可為二肽、三肽、四肽或五肽。該R7官能基之肽的較佳胺基酸組成物係如上描述。
    式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物之實施態樣包括該些其中X係選自-(NR8)-、S或O者，其中R8係獨立地選自氫、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代之烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代之環烷基及-O-(C1-C6)烷基。式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物之其他實施態樣包括該些其中X係-CH2-者。在式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物之其他實施態樣中，X係氧(O)。在式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物之其他實施態樣中，X係硫(S)。在式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物之其他實施態樣中，X係-(NR8)-，其中R8係獨立地選自氫、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代之烷基、-(C3-C9)環烷基、-(C3-C9)取代之環烷基及-O-(C1-C6)烷基。
    本發明之其他較佳之實施態樣包括式III或IIIa之化合物，其中Q係雜芳基或經隨意取代之雜芳基基團。在式III或IIIa之化合物的四個分開之選擇性較佳實施態樣中，Q係經隨意取代之單環雜芳基基團、經隨意取代之雙環雜芳基基團、經隨意取代之雙環雜芳基基團唯該雙環雜芳基基團不是吲哚基或經取代之吲哚基、或經隨意取代之三環雜芳基基團。經隨意取代之基當存在時係獨立選自該些芳基、雜芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-雜芳基或-S-雜芳基所述者。
    本發明之較佳實施態樣包括式IVa、IVb、Va或Vb之化合物，其中Q係雜芳基或經隨意取代之雜芳基基團。在式IVa、IVb、Va或Vb之化合物的四個分開之選擇性較佳實施態樣中，Q係經隨意取代之單環雜芳基基團、經隨意取代之雙環雜芳基基團、經隨意取代之雙環雜芳基基團唯該雙環雜芳基基團不是吲哚基、或經隨意取代之三環雜芳基基團。在更佳之實施態樣中，Q係經隨意取代之含氮雜芳基基團。在相關之實施態樣中，Q係經隨意取代之吲哚基。經隨意取代之基當存在時係獨立選自該些芳基、雜芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-雜芳基或-S-雜芳基所述者。
    本發明之較佳實施態樣包括式IVa及IVb之化合物的混合物，包括消旋混合物。在另一較佳之實施態樣中，式IVa及IVb之化合物係(±)-順-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮之個別對映異構物。
    本發明之化合物可根據如WO 2006/086484、US 7,713,969及US 20100221251所述之合成性方法製備，各文獻以參照方式整體納入以符合所有目的。簡言之，(±)-順-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮之製備係以始於起始物質1,2,3,4-四氫喹啉及吲哚-3-乙醯胺之混合物加以製備。如WO2006/086484、US 7,713,969及US 20100221251之實施例1步驟1至5中所述，該1,2,3,4-四氫喹啉被轉換成5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯。該5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯係如WO2006/086484、US 7,713,969及US 20100221251之實施例1步驟6中所述與吲哚-3-乙醯胺反應以產生3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2,5-二酮。接著如實施例2所述利用WO2006/086484、US 7,713,969及US 20100221251之程序B，藉由酶催化氫化作用製備(±)-順-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮之混合物。
    本發明之較佳實施態樣亦包括式Va及Vb之化合物的混合物，包括消旋混合物。在另一較佳之實施態樣中，該Va及Vb之化合物係(±)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮之個別對映異構物。在此實施態樣中，該等化合物係如上所述藉由先製備(±)-順-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮之混合物加以製備。如WO2006/086484、US 7,713,969及US 20100221251之實施例3所述，該順式化合物之混合物接著於三級丁醇中經三級丁酸鉀混合物處理以獲得(±)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮之混合物。
    本發明之化合物的所有立體異構物皆被考慮，不論是混合形式或是純的或實質上純的形式，包括消旋混合物之結晶形式及個別異構物之結晶形式。本發明之化合物之定義包括所有可能的立體異構物(例如各不對稱中心之R及S構型)及彼等之混合物。該定義特別包括具有特定活性之消旋形式及該經分離之光學異構物。該等消旋形式可藉由物理方法拆分，諸如舉例來說分級結晶、分離或結晶非對映異構衍生物、以手性管柱層析或超臨界流體層析分離。個別光學異構體可藉由習用方法自該等消旋物獲得，諸如舉例來說以光活性酸形成鹽之後結晶化。另外，所有幾何異構物(諸如雙鍵之E-及Z-構型)係包含在本發明之範圍內，除非另外說明。本發明之某些化合物可以互變異構形式存在。所有該等化合物之互變異構形式被認為是在本發明之範圍內，除非另外說明。本發明亦包括類似物或衍生物之一或多種區位異構混合物。
    此處所使用之用語「鹽」係醫藥上可接受之鹽且包括酸添加鹽類，包括氫氯化物、氫溴化物、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽及酒石酸鹽；鹼金屬陽離子諸如Na+、K+、Li+、鹼土金屬鹽類諸如Mg或Ca，或有機胺鹽。
    此處所使用之用語「代謝物」係指式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物的代謝產物，或彼之醫藥上可接受之鹽、類似物或衍生物，該代謝物展現與式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物類似之活體內活性。
    此處所使用之用語「前藥」係指與一或多個前藥基團(諸如胺基酸基團或其他水溶性基團)共價連接之式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物。式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物可經由水解、氧化及/或酶催化釋放機轉自該前藥基團釋放。在一實施態樣中，本發明之前藥組成物展現水溶性增加、安定性改善及藥物動力學特徵改進之額外優點。該前藥基團可經選擇以獲得所欲之前藥特徵。舉例來說，該前藥基團(例如胺基酸基團或其他水溶性基團諸如R4內之磷酸鹽)可根據水溶性、安定性、生物可利用性及/或活體內之遞送或攝取加以選擇。
    本發明之醫藥組成物係經調製為與彼之意圖投予途徑相容。投予途徑之實例包括非經腸(例如靜脈內、皮內、皮下)、經口(例如吸入)、經皮(局部)、及經黏膜投予。用於非經腸、皮內或皮下投予之溶液或懸浮液可包括下列成份：無菌稀釋劑諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑諸如苄醇或甲基苯甲酸酯；抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑諸如伸乙二胺四乙酸；緩衝劑諸如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及用於調整張力之劑諸如氯化鈉或葡萄糖。pH可利用酸或鹼調整，諸如鹽酸或氫氧化鈉。非經腸製劑可被包封於安瓿、丟棄式針筒或以玻璃或塑膠製成之多劑量小瓶中。
    本發明之化合物或醫藥組成物可利用目前用於化學治療性治療之許多眾所周知之方法對個體投予。舉例來說，以治療癌而言，本發明之化合物可被直接注射至腫瘤中、注射至血流或體腔中，或經口服或以貼布經由皮膚施用。該經選擇之劑量應足以構成有效治療，但不至於高到造成無法接受之副作用。該疾病狀況(例如癌、前癌及類似狀況)之狀態及該病患之健康應較佳地在治療期間及治療後之合理期間予以密切監測。
    此處所使用之用語「治療有效量」係指治療、改善或預防經識別之疾病或狀況，或展現可檢測之治療或抑制效應之醫藥劑之量。該效應可藉由該領域中任何已知之測定方法檢測。用於個體之精準有效量將取決於該個體之體重、體積及健康；該狀況之性質及範圍；及該經選擇以用於投予之治療劑或治療劑之組合而定。用於給定情況之治療性有效量可藉由例行性實驗決定，該例行性實驗係屬於臨床醫師之技藝及判斷範疇之內。在較佳之態樣中，將被治療之疾病或狀況係癌。在另一態樣中，將被治療之疾病或狀況係細胞增生性疾病。
    以任何化合物而言，該治療有效量最初可在細胞培養試驗(例如腫瘤細胞)或動物模式(通常為大鼠、小鼠、兔、狗或豬)中預測。該動物模式亦可被用於測定適當之濃度範圍及投予途徑。該等資訊接著可被用於決定用於人之有效劑量及投予途徑。治療性/預防性療效及毒性可藉由在細胞培養或實驗動物中所進行之標準藥物檢驗測定，例如ED50(對50%之族群有治療效果之劑量)及LD50(對50%之族群致死之劑量)。該毒性效應及治療效應之間的劑量比係治療指數，可由LD50/ED50之比表示。展現高治療指數之醫藥組成物係為較佳。該劑量在此範圍內依所採用之劑量形式、病患之敏感性及投予途徑而不等。
    劑量及投藥係經調整以提供足夠量之活性劑或維持該所欲之效應。可能要顧及之因子包括疾病狀態之嚴重性、個體之整體健康、個體之年齡、體重及性別、飲食、投藥時間及頻率、藥物組合、反應敏感性及對治療之耐受性/反應。長效醫藥組成物可能每3至4天、每週或每二週投予一次，視該特定調製劑之半衰期及廓清率而定。
    包含本發明之活性化合物之醫藥組成物可藉由普遍已知之方式製造，例如利用習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨粉、乳化、膠囊化、包封、或冷凍乾燥過程。醫藥組成物可利用一或多種醫藥上可接受之載劑以習知方式調製，該載劑包含有助於將活性化合物加工成可供醫藥使用之製劑的賦形劑及/或助劑。當然，適當之調製劑係取決於所選擇之投予途徑而定。
    適用於注射用途之醫藥組成物包括無菌水性溶液(其為水溶性)或分散劑及供立即製備無菌注射溶液或分散劑之無菌粉末。就靜脈投予而言，適當載劑包括生理鹽水、制菌水、Cremophor ELTM(BASF，新澤西州帕西帕尼)或磷酸緩衝鹽水(PBS)。在所有情況中，該組成物必須為無菌且應呈容易灌注之流體程度。該組成物必須在製造及儲存條件下維持穩定，且必須以防止微生物諸如細菌及真菌之污染作用的方式保存。載劑可為溶劑或分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及該類似物)、及彼等之適當混合物。藉由例如使用包覆劑諸如卵磷脂、藉由維持在分散液中需要之顆粒大小及藉由使用界面活性劑可維持適當之流動性。防止微生物之作用可藉由使用各種抗細菌劑及抗真菌劑達成，例如苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及該類似物。於許多情況下，較佳的是該組成物包括等滲劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇)、山梨糖醇或氯化鈉。延長注射型組成物之吸收可藉由在該組成物中包含延長吸收之劑質達成，例如一硬脂酸鋁及明膠。
    無菌注射溶液之製備可藉由將所需量之活性化合物及視需要之一或多種上述成分納入適當溶劑，接著經過過濾滅菌。通常，製備分散液係藉由將該活性化合物併入無菌載體中，該無菌載體含有基本之分散媒質和取自上述列舉成分之其他所需成分。以用於製備無菌注射溶液之無菌粉末而言，製備之方法係真空乾燥和冷凍乾燥，以自彼等先前經過濾滅菌之溶液產生該活性成分以及任何額外所欲之成分之粉末。
    口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食性醫藥上可接受之載劑。該等成份可被包封於明膠膠囊中或壓製成錠劑。
    就經口治療性投予之目的而言，該活性化合物可與添加劑併用，並以錠劑、口含片或膠囊之形式使用。口服組成物亦可利用流體載劑製備以用來作為漱口藥，其中在該流體載劑中之化合物係施用於口且用於漱口，然後吐掉或吞下。
    醫藥相容性結合劑及/或佐劑物質可被包括為該組成物之部分。錠劑、丸劑、膠囊、口含片及該類似物可包含下列成份之任一者或具有類似性質之化合物：結合劑諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；稀釋劑諸如澱粉或乳醣；崩解劑諸如藻酸、普摩膠(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或硬脂酸類潤滑黏結劑(Sterotes)；助流劑諸如膠體二氧化矽；甜味劑諸如蔗糖或糖精；或調味劑諸如薄荷、柳酸甲酯或橘子香料。
    以藉由吸入之投予而言，該化合物係以氣體噴霧之形式自加壓容器或分配器中遞送，該加壓容器或分配器包含適當之推進劑(例如氣體諸如二氧化碳)或噴霧器。
    系統性投予亦可藉由經黏膜或經皮裝置進行。以經黏膜或經皮投予而言，適用於穿透障壁之穿透劑被用於該調製劑。該等穿透劑通常為該領域已知，且包括例如用於經黏膜投予之洗滌劑、膽鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可經由使用鼻噴霧劑或栓劑達成。以經皮投予而言，該活性化合物係經調製為該領域所廣為週知之軟膏、藥膏、凝膠或乳膏。
    在一態樣中，該等活性化合物可與防止該化合物自體內快速排出之醫藥上可接受之載劑一起製備，諸如控制釋放之調製劑，包括植入物及微膠囊釋放系統。
    可使用可生物降解、生物相容性之聚合物，諸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯、及聚乳酸。用於製備該等調製劑之方法將為該領域之技術人士所顯而易知。該等物質亦可購自愛爾沙(Alza)公司及諾威製藥(Nova Pharmaceuticals,Inc)。脂質體懸浮液(包括利用拮抗病毒抗原之單株抗體以辨識受感染細胞之脂質體)亦可被用來作為醫藥上可接受之載劑。這些調製劑可根據該領域之技藝人士已知之方法製備，例如於美國專利第4,522,811號中所述。
    特別有利的是將經口或非經腸組成物調製成劑量單位形式，以易於投予及統一劑量。此處所使用之劑量單位形式係指適合作為個體治療之統一劑型之物理分離單位；各單位包含經計算以產生該所欲治療效果之預先決定量之活性化合物以及該所需之醫藥載劑。本發明之劑量單位型式之規格係取決於且直接依賴該活性化合物之獨特特徵及想要達成之特定治療效果而定。
    在治療性應用中，本發明所使用之醫藥組成物的劑量將視該劑、該接受病患之年齡、體重及臨床狀況及投予該治療之臨床醫師或開業醫師的經驗及判斷等其他會影響該選擇劑量之因素而定。一般來說，該劑量應足以導致該腫瘤之生長延緩及較佳地消退，亦較佳地造成該癌之完全消退。劑量可介於約每天0.01毫克/公斤至約每天3000毫克/公斤。在較佳之態樣中，劑量可介於約每天1毫克/公斤至約每天1000毫克/公斤。在一態樣中，該劑量將介於約0.1毫克/天至約50克/天、約0.1毫克/天至約25克/天、約0.1毫克/天至約10克/天、約0.1毫克/天至約3克/天、或約0.1毫克/天至約1克/天之單一、分開或連續劑量(該劑量可根據病患之公斤體重、平方米之體表面積及年齡歲數調整)。該藥劑之有效量係指提供由臨床醫師或其他符合資格之觀察者所注意到之客觀可識別之改善之量。舉例來說，病患之腫瘤消退可用腫瘤之直徑測量。腫瘤直徑減少表示消退。消退亦可由治療停止後腫瘤不再發生所示。此處所使用之用語「劑量有效方式」係指可在個體或細胞中產生該所欲之生物效應之活性化合物之量。
    (-)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮係以360毫克一天二次之劑量投予，最大每日劑量為720毫克。選擇性地，(-)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮係以240毫克一天二次之劑量投予，最大每日劑量為480毫克。(-)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮係可隨意選擇地以初始劑量10毫克一天二次對個體或病患投予，最大每日劑量20毫克，並使劑量漸增至以360毫克一天二次投予，最大每日劑量720毫克。(-)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮之較佳劑型包括但不限於橢圓形錠劑、錠劑、丸劑及凍乾粉末。舉例來說，對個體或病患投予一顆360毫克之橢圓形錠一天二次或選擇性地二顆180毫克之橢圓形錠一天二次，以達最大每日劑量720毫克。(-)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮膠囊錠或錠劑亦可被調製成60毫克劑量。
    該醫藥組成物可包括任何此處所描述之化合物之共同調製劑。
    該醫藥組成物可隨投予說明一起被包括於容器、包裝或分配器中。 治療方法
    本發明提供用於治療需要治療之個體的細胞增生性疾病之方法，該方法藉由投予需要該治療之個體治療有效量之本發明之化合物、組成物或調製劑，或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物。該細胞增生性疾病可為癌或癌前性狀況。本發明另提供本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物於製備供治療細胞增生性疾病之藥物之用途。
    本發明亦提供用於預防需要預防之個體的細胞增生性疾病之方法，該方法藉由投予需要該治療之個體治療有效量之本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物。該細胞增生性疾病可為癌或癌前性狀況。本發明亦提供本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物於製備供預防細胞增生性疾病之藥物之用途。
    此處所使用之「需要治療/預防之個體」係具有細胞增生性疾病之個體，或相較於一般大眾具有增加之發生細胞增生性疾病的風險之個體。需要治療/預防之個體可具有癌前性狀況。較佳地，需要治療/預防之個體具有癌。「個體」包括哺乳動物。該哺乳動物可為例如任何哺乳動物，例如人、靈長動物、鳥、小鼠、大鼠、雞、狗、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地，該哺乳動物係人。
    此處所使用之「細胞增生性疾病」係指其中未經調節或異常生長或二者之細胞可導致非所欲之狀況或疾病發生之狀況，該狀況可能是癌性或不是癌性。本發明之示範性細胞增生性疾病包含多種其中細胞分裂係經失調之狀況。示範性細胞增生性疾病包括但不限於腫瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前狀況、原位腫瘤、有包膜之腫瘤、轉移性腫瘤、液體腫瘤、固體腫瘤、免疫性腫瘤、血液性腫瘤、癌(cancers)、癌(carcinomas)、白血病、淋巴瘤、肉瘤及快速分裂之細胞。此處所使用之用語「快速分裂之細胞」係定義為任何以超過或高於在該相同組織內之鄰近或鄰接細胞中所預期或觀察到之速率分裂之細胞。細胞增生性疾病包括前癌(precancer)或癌前性狀況。細胞增生性疾病包括癌。此處提供之方法係較佳地用於治療或緩和癌之症狀。用語「癌」包括實質腫瘤以及血液性腫瘤及/或惡性腫瘤。「前癌細胞」或「癌前細胞」係表現前癌或癌前狀況之細胞增生性疾病之細胞。「癌細胞」或「癌性細胞」係表現癌之細胞增生性疾病之細胞。任何可再現性之測量方法可被用於識別癌細胞或癌前細胞。癌細胞或癌前細胞可藉由組織樣本(例如活體檢查樣本)之組織學分類或分級加以識別。癌細胞或癌前細胞可經由使用適當之分子標誌加以識別。
    示範性非癌狀況或疾病包括但不限於類風濕性關節炎、發炎、自體免疫性疾病、淋巴增生性狀況、胺端肥大症、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風、其他關節狀況、敗血症、敗血性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性敗血症、中毒休克症候群、氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、發炎性腸病、克隆氏病、牛皮癬、濕疹、潰瘍性結腸炎、胰纖維化、肝纖維化、急性及慢性腎病、刺激性腸症候群、發燒、再狹窄、腦性瘧疾、中風及缺血性損害、神經外傷、阿茲海默症、亨丁頓氏病、巴金森氏症、急性及慢性疼痛、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性心臟衰竭、急性冠狀動脈症候群、惡病質、瘧疾、痲瘋、利什曼病、萊姆病、萊特氏症候群、急性滑膜炎、肌肉退化、滑液囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、椎間盤突出、破裂或脫垂症候群、骨硬化病、血栓症、再狹窄、矽肺病、肺肉瘤病、骨再吸收病諸如骨質疏鬆症、移植物抗宿主反應、多發性硬化症、狼瘡、纖維肌痛、AIDS及其他病毒性疾病(諸如帶狀皰疹、第一或第二型單純皰疹、流感病毒及巨細胞病毒)及糖尿病。
    示範性癌包括但不限於腎上腺皮質癌、AIDS相關性癌、AIDS相關性淋巴瘤、肛門癌、肛直腸癌、肛管癌、闌尾癌、兒童小腦星形細胞瘤、兒童大腦星形細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌、尿道膀胱癌、骨關節癌、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、腦幹神經膠瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、視神經膠質瘤、下視丘膠質瘤、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、癌樣瘤、胃腸道癌、神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病、結腸癌、結直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴樣腫瘤、蕈狀肉芽腫、西澤里症候群、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金氏淋巴瘤、咽下癌、眼內黑色素瘤、眼癌、胰島細胞腫瘤(內分泌胰臟)、卡波濟氏肉瘤、腎癌、腎臟癌、腎癌、喉癌、急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓樣白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛樣細胞白血病、唇癌、口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS相關性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、沃爾丹斯特倫巨球蛋白血症、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、眼內(眼)黑色素瘤、梅克爾細胞癌、惡性間皮瘤、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、口癌、舌癌、多發性內分泌腺瘤症候群、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓樣白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性疾病、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低惡性腫瘤、胰癌、島細胞胰癌、副鼻竇癌、鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、成松果體細胞瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺胚細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤因家族肉瘤腫瘤、卡波濟氏肉瘤、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、皮膚癌(黑色素瘤)、梅克爾細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管及其他泌尿器官之移行細胞癌、妊娠滋養細胞腫瘤、尿道癌、子宮內膜性子宮癌、子宮肉瘤、子宮體癌、陰道癌、陰門癌及威爾姆斯腫瘤。
    「血液系統之細胞增生性疾病」係涉及血液系統之細胞的細胞增生性疾病。血液系統之細胞增生性疾病可包括淋巴瘤、白血病、骨髓性腫瘤、肥胖細胞腫瘤、骨髓發育不良、良性單株球蛋白症、淋巴瘤樣肉芽腫病、淋巴瘤樣丘疹病、真性紅血球增多症、慢性骨髓細胞白血病、原因不明骨髓樣化生及原發性血小板增多症。「血液系統之細胞增生性疾病」可包括血液系統之細胞的增生、發育不良及化生。較佳地，本發明之組成物可被用於治療選自本發明之血液癌之癌或本發明之血液細胞增生性疾病。本發明之血液癌可包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、兒童淋巴瘤及淋巴細胞與皮膚來源之淋巴瘤)、白血病(包括兒童白血病、毛樣細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性骨髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓細胞白血病、慢性骨髓性白血病及肥胖細胞白血病)、骨髓性腫瘤及肥胖細胞腫瘤。
    「肺之細胞增生性疾病」係涉及肺之細胞的細胞增生性疾病。肺之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響肺細胞之細胞增生性疾病。肺之細胞增生性疾病可包括肺癌、肺之前癌或癌前狀況、肺之良性生長或良性病灶、肺之惡性生長或惡性病灶及體內除肺以外之組織及器官中之轉移性病灶。較佳地，本發明之組成物可被用於治療肺癌或肺之細胞增生性疾病。肺癌可包括所有形式之肺的癌。肺癌可包括惡性肺腫瘤、原位癌、典型類癌腫瘤及非典型類癌腫瘤。肺癌可包括小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺鱗狀細胞癌及間皮瘤。肺癌可包括「斑痕癌」、支氣管肺泡癌、巨大細胞癌、紡錘狀細胞癌及大細胞神經內分泌癌。肺癌可包括具有組織學及超微結構異質性(例如混合細胞類型)之肺腫瘤。
    肺之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響肺細胞之細胞增生性疾病。肺之細胞增生性疾病可包括肺癌、肺之癌前狀況。肺之細胞增生性疾病可包括肺之增生、化生及發育不良。肺之細胞增生性疾病可包括石綿誘發性增生、鱗狀上皮化生及良性反應性間皮細胞化生。肺之細胞增生性疾病可包括以複層鱗狀上皮取代柱狀上皮及黏膜發育不良。暴露於吸入性有害環境劑諸如香菸及石綿之個體可能具有發生肺之細胞增生性疾病之較高風險。可能使個體易於發生肺之細胞增生性疾病的先前肺病可包括慢性間質性肺病、壞死性肺病、硬皮病、類風濕性疾病、類肉瘤病、間質性肺炎、結核病、重複肺炎、自發性肺纖維化、肉芽腫、石綿沉著病、纖維性肺泡炎及霍奇金氏病。
    「結腸之細胞增生性疾病」係涉及結腸之細胞的細胞增生性疾病。較佳地，該結腸之細胞增生性疾病係結腸癌。較佳地，本發明之組成物可被用於治療結腸癌或結腸之細胞增生性疾病。結腸癌可包括所有形式之結腸的癌。結腸癌可包括散發性及遺傳性結腸癌。結腸癌可包括惡性結腸腫瘤、原位癌、典型類癌腫瘤及非典型類癌腫瘤。結腸癌可包括腺癌、鱗狀細胞癌及腺鱗狀細胞癌。結腸癌可與選自遺傳性非息肉結直腸癌、家族性腺瘤息肉病、加特納綜合徵、普-杰二氏綜合徵、特柯特氏綜合徵或幼年性息肉症之遺傳性綜合徵有關。結腸癌可由選自遺傳性非息肉結直腸癌、家族性腺瘤息肉病、加特納綜合徵、普-杰二氏綜合徵、特柯特氏綜合徵或幼年性息肉症之遺傳性綜合徵造成。
    結腸之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響結腸細胞之細胞增生性疾病。結腸之細胞增生性疾病可包括結腸癌、結腸之癌前狀況、結腸之腺瘤息肉及結腸之異時病灶。結腸之細胞增生性疾病可包括腺瘤。結腸之細胞增生性疾病可具有結腸之增生、化生及發育不良之特徵。可能使個體易於發生結腸之細胞增生性疾病的先前結腸疾病可包括先前結腸癌。可能使個體易於發生結腸之細胞增生性疾病的目前疾病可包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎。結腸之細胞增生性疾病可與選自p53、ras、FAP或DCC之基因的突變有關。個體可因選自p53、ras、FAP或DCC之基因的突變存在而具有較高之發生結腸的細胞增生性疾病之風險。
    「胰臟之細胞增生性疾病」係涉及胰臟之細胞的細胞增生性疾病。胰臟之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響胰臟細胞之細胞增生性疾病。胰臟之細胞增生性疾病可包括胰臟癌、胰臟之前癌或癌前狀況、胰臟之增生、胰臟之發育不良、胰臟之良性生長或良性病灶、胰臟之惡性生長或惡性病灶及體內除胰臟以外之組織及器官中之轉移性病灶。胰臟癌包括所有形式之胰臟的癌。胰臟癌可包括管腺癌、腺鱗癌、多形性巨大細胞癌、黏液腺癌、破骨細胞樣巨大細胞癌、黏液性囊腺癌、腺泡細胞癌、未分類之大型細胞癌、小細胞癌、胰母細胞瘤、乳頭狀腫瘤、黏液性囊腺瘤、乳頭囊狀瘤及漿液性囊腺瘤。胰臟癌亦可包括具有組織學及超微結構異質性(例如混合細胞類型)之胰臟腫瘤。
    「前列腺之細胞增生性疾病」係涉及前列腺之細胞的細胞增生性疾病。前列腺之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響前列腺細胞之細胞增生性疾病。前列腺之細胞增生性疾病可包括前列腺癌、前列腺之前癌或癌前狀況、前列腺之良性生長或良性病灶、前列腺之惡性生長或惡性病灶及體內除前列腺以外之組織及器官中之轉移性病灶。前列腺之細胞增生性疾病可包括前列腺之增生、化生及發育不良。
    「皮膚之細胞增生性疾病」係涉及皮膚之細胞的細胞增生性疾病。皮膚之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響皮膚細胞之細胞增生性疾病。皮膚之細胞增生性疾病可包括皮膚之前癌或癌前狀況、皮膚之良性生長或良性病灶、黑色素瘤、皮膚之惡性黑色素瘤及其他惡性生長或惡性病灶、及體內除皮膚以外之組織及器官中之轉移性病灶。皮膚之細胞增生性疾病可包括皮膚之增生、化生及發育不良。
    「卵巢之細胞增生性疾病」係涉及卵巢之細胞的細胞增生性疾病。卵巢之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響卵巢的細胞之細胞增生性疾病。卵巢之細胞增生性疾病可包括卵巢之前癌或癌前狀況、卵巢之良性生長或良性病灶、卵巢癌、卵巢之惡性生長或惡性病灶、及體內除卵巢以外之組織及器官中之轉移性病灶。卵巢之細胞增生性疾病可包括卵巢的細胞之增生、化生及發育不良。
    「乳房之細胞增生性疾病」係涉及乳房之細胞的細胞增生性疾病。乳房之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響乳房細胞之細胞增生性疾病。乳房之細胞增生性疾病可包括乳癌、乳房之前癌或癌前狀況、乳房之良性生長或良性病灶、乳房之惡性生長或惡性病灶、及體內除乳房以外之組織及器官中之轉移性病灶。乳房之細胞增生性疾病可包括乳房之增生、化生及發育不良。
    乳房之細胞增生性疾病可為乳房之癌前狀況。本發明之組成物可被用於治療乳房之癌前狀況。乳房之癌前狀況可包括乳房之非典型增生、腺管原位癌(DCIS)、腺管內癌、小葉原位癌(LCIS)、小葉腫瘤、及乳房之零期或零級生長或病灶(例如零期或零級乳癌或原位癌)。乳房之癌前狀可根據由美國癌症聯合委員會(AJCC)所接受之TNM分期標準分期，其中原發性腫瘤(T)已被歸類為T0或Tis之期；且其中區域性淋巴結(N)已被歸類為N0之期；其中遠處轉移(M)已被歸類為M0之期。
    乳房之細胞增生性疾病可為乳癌。較佳地，本發明之組成物可被用於治療乳癌。乳癌包括所有形式之乳房的癌。乳癌可包括原發性上皮細胞乳癌。乳癌可包括其中乳房被其他腫瘤諸如淋巴瘤、肉瘤或黑色素瘤所牽連之癌。乳癌可包括乳房之癌、乳房之腺管癌、乳房之小葉癌、乳房之未經分化之癌、乳房之葉狀囊性肉瘤、乳房之血管肉瘤、及乳房之原發性淋巴瘤。乳癌可包括第I、II、IIIA、IIIB、IIIC及IV期乳癌。乳房之腺管癌可包括侵入性癌、以腺管內成分為主之侵入性原位癌、發炎性乳癌、及具有選自粉刺性、黏液性(膠狀)、髓狀、淋巴細胞浸潤性髓狀、乳突狀、硬癌或管狀之組織學類型的乳房腺管癌。乳房之小葉癌可包括以原位成分為主之侵入性小葉癌、侵入性小葉癌及浸潤性小葉癌。乳癌可包括佩吉特氏病、具有腺管內癌之佩吉特氏病及具有侵入性腺管癌之佩吉特氏病。乳癌可包括具有組織學及超微結構異質性(例如混合細胞類型)之乳房腫瘤。
    較佳地，本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)可被用於治療乳癌。將被治療之乳癌可包括家族性乳癌。將被治療之乳癌可包括散發性乳癌。將被治療之乳癌可發生於男性個體。將被治療之乳癌可發生於女性個體。將被治療之乳癌可發生於絕經前女性個體或絕經後女性個體。將被治療之乳癌可發生於30歲或超過30歲之個體，或不到30歲之個體。將被治療之乳癌已發生於50歲或超過50歲之個體，或不到50歲之個體。將被治療之乳癌可發生於70歲或超過70歲之個體，或不到70歲之個體。
    將被治療之乳癌可被分類以識別BRCA1、BRCA2或p53之家族性或自發性突變。將被治療之乳癌可被分類為具有HER2/neu基因擴增、過度表現性HER2/neu、或具有低、中或高量之HER2/neu表現。將被治療之乳癌可根據選自雌激素受體(ER)、助孕素受體(PR)、人表皮生長因子受體2、Ki-67、CA15-3、CA27-29或c-Met之標誌進行分類。將被治療之乳癌可被分類為ER未知、ER高量或ER缺乏。將被治療之乳癌可被分類為ER陰性或ER陽性。乳癌之ER分類可藉由任何可再現之方法進行。乳癌之ER分類可如Onkologie 27：175-179(2004)所述加以實施。將被治療之乳癌可被分類為PR未知、PR高量或PR缺乏。將被治療之乳癌可被分類為PR陰性或PR陽性。將被治療之乳癌可被分類為受體陽性或受體陰性。將被治療之乳癌可被分類為與CA 15-3或CA 27-29或二者之血液量上升有關。
    將被治療之乳癌可包括乳房之局部腫瘤。將被治療之乳癌可包括與陰性前哨淋巴結(SLN)活體檢查有關之乳房腫瘤。將被治療之乳癌可包括與陽性前哨淋巴結(SLN)活體檢查有關之乳房腫瘤。將被治療之乳癌可包括與一或多個陽性腋窩淋巴結有關之乳房腫瘤，其中該腋窩淋巴結已藉由任何適合方法被分期。將被治療之乳癌可包括已被分期為具有淋巴結陰性狀態(例如淋巴結陰性)或淋巴結陽性狀態(例如淋巴結陽性)之乳房腫瘤。將被治療之乳癌可包括已轉移至身體其他位置之乳房腫瘤。將被治療之乳癌可經分類為已轉移至選自骨、肺、肝或腦之位置。將被治療之乳癌可根據選自轉移性、局部性、區域性、局部區域性、局部晚期、遠處、多中心、雙側、同側、對側、新診斷、復發或不可手術之特徵加以分類。
    本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物可被用在相較於一般大眾具有較高之乳癌發病風險之個體以治療或預防乳房之細胞增生性疾病，或治療或預防乳癌。相較於一般大眾具有較高之乳癌發病風險之個體係指具有乳癌家族史或個人病史之女性個體。相較於一般大眾具有較高之乳癌發病風險之個體係指具有BRCA1或BRCA2或二者之種系突變或自發性突變之女性個體。相較於一般大眾具有較高之乳癌發病風險之個體係指具有乳癌家族史及BRCA1或BRCA2或二者之種系突變或自發性突變之女性個體。相較於一般大眾具有較高之乳癌發病風險之個體係指超過30歲、超過40歲、超過50歲、超過60歲、超過70歲、超過80歲、或超過90歲之女性。相較於一般大眾具有較高之乳癌發病風險之個體係指具有乳房之非典型增生、原位腺管癌(DCIS)、腺管內癌、原位小葉癌(LCIS)、小葉增生、或乳房之零期生長或病灶(例如零期或零級乳癌或原位癌)之個體。
    將被治療之乳癌可根據施-伯-李氏(Scarff-Bloom-Richardson)系統進行組織學分級，其中乳房腫瘤被分級為1、2或3分之有絲分裂；1、2或3分之核多形性；1、2或3分之腺管形成；及介於3至9分之施-伯-李氏總分。將被治療之乳癌可根據乳癌治療國際共識小組之腫瘤分級被分級為第1級、第1至2級、第2級、第2至3級或第3級。
    將被治療之癌可根據美國癌症聯合委員會(AJCC)之TNM分期系統分期，其中該腫瘤(T)被分成TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c或T4d之期；其中該區域性淋巴結(N)被分成NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b或N3c之期；及其中遠處轉移(M)被分成MX、M0或M1之期。將被治療之癌可根據美國癌症聯合委員會(AJCC)之分期分成第I期、第IIA期、第IIB期、第IIIA期、第IIIB期、第IIIC期或第IV期。將被治療之癌可根據AJCC之分期分成第GX級(例如無法被檢測之級)、第1級、第2級、第3級或第4級。將被治療之癌可根據AJCC病理分期(pN)被分成pNX、pN0、pN0(I-)、pN0(I+)、pN0(mol-)、pN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、PN2、PN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。
    將被治療之癌可包括經測定之直徑小於或等於大約2公分之腫瘤。將被治療之癌可包括經測定之直徑自約2公分至約5公分之腫瘤。將被治療之癌可包括經測定之直徑大於或等於大約3公分之腫瘤。將被治療之癌可包括經測定之直徑大於5公分之腫瘤。將被治療之癌可藉由顯微外觀分類為分化良好、中度分化、分化不良或未分化。將被治療之癌可就有絲分裂數量(例如細胞分裂數量)或核多形性(例如細胞中之變化)方面之顯微外觀加以分類。將被治療之癌可藉由與壞死區域(例如死亡或退化細胞之區域)有關之顯微外觀加以分類。將被治療之癌可分類為具有異常之核型、具有異常數目之染色體或具有一或多個外觀異常之染色體。將被治療之癌可被分類為非整倍體、三倍體、四倍體或具有經改變之倍數性。將被治療之癌可被分類為具有染色體轉位，或整個染色體之刪除或複製，或部份染色體之刪除、複製或放大之區域。
    將被治療之癌可藉由DNA細胞計數、流式細胞分析或細胞圖像分析評估。將被治療之癌可被分類為具有10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之細胞處於細胞分裂之合成期(例如細胞分裂之S期)。將被治療之癌可被分類為具有低S期細胞比率或高S期細胞比率。
    此處所使用之「正常細胞」係指無法被分類為「細胞增生性疾病」之一部分的細胞。正常細胞缺乏未經調節之生長或異常之生長或二者，該等狀況可導致非所欲之狀況或疾病之發生。較佳地，正常細胞具有正常功能性細胞週期檢查點控制機轉。
    此處所使用之「與細胞接觸」係指一種狀況，其中化合物或其他物質之組成物係與細胞直接接觸，或足夠近到可誘發細胞中所欲之生物效應。
    此處所使用之「候選化合物」係指已被或將被測試於一或多種試管內或活體內生物檢測之本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物，以決定該化合物是否能在細胞、組織、系統、動物或人體內誘發研究人員或臨床醫師所尋找之所欲生物或醫藥反應。候選化合物係本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物。該生物或醫藥反應可為治療癌症。該生物或醫藥反應可為治療或預防細胞增生性疾病。試管內或活體內生物檢測可包括但不限於酶活性檢測、電泳位移檢測、報告基因檢測、試管內細胞生存性檢測及此處所述之多種檢測。
    此處所使用之「單一治療」係指對需要治療之個體投予單一活性或治療性化合物。較佳地，單一治療將涉及投予治療有效量之活性化合物。舉例來說，對需要治療癌之個體投予本發明之化合物中之一者(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)之單一癌治療。單一治療和組合治療形成對比，在組合治療中多種活性化合物之組合係經投予，較佳地該組合中之各成分以治療有效量存在。在一態樣中，本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)的單一治療相較於組合治療更能有效地誘發所欲之生物效應。
    此處所使用之「治療(treating或treat)」描述對病患之處理及照顧以達到打擊疾病、狀況或病狀之目的，包括投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)，以緩和疾病、狀況或病狀之症狀或併發症，或消除該疾病、狀況或病狀。
    本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)亦可被用於預防疾病、狀況或病狀。此處所使用之「預防(preventing或prevent)」描述減少或消除該疾病、狀況或病狀之症狀或併發症之開始。
    此處所使用之用語「緩和」係用於描述一種過程，藉由該過程可使疾病之徵候或症狀之嚴重性降低。重要的是，徵候或症狀可被緩和但不被消除。在較佳之實施態樣中，投予本發明之醫藥組成物導致徵候或症狀之消除，然而該消除並非所需。有效劑量被預期可降低徵候或症狀之嚴重性。舉例來說，疾病諸如可發生於多重部位之癌若在該多重部位中之至少一處的嚴重性係經降低，則該癌之徵候或症狀係經緩和。
    此處所使用之用語「嚴重性」係意圖描述癌從癌前或良性狀態轉化成惡性狀態之潛力。選擇性地或另外地，嚴重性係意圖用來根據例如TNM系統(國際抗癌聯盟(UICC)及美國癌症聯合委員會(AJCC)認可)或其他公認方法描述癌分期。癌分期係指癌的範圍或嚴重性，根據諸如原發性腫瘤之位置、腫瘤大小、腫瘤數量及淋巴結牽連(癌擴散至淋巴結)之因素。選擇性地或另外地，嚴重性係用來藉由公認方法描述腫瘤分級(見美國國家癌症研究所)。腫瘤分級係一種用來區別癌細胞在顯微鏡下之異常外觀程度及腫瘤生長及擴散之快速程度之系統。決定腫瘤分級時考慮許多因子，包括細胞之結構及生長模式。用來決定腫瘤分級之特定因子隨各種類型之癌而異。嚴重性亦描述組織學分級(又稱為分化)，其係指腫瘤細胞與該相同組織類型之正常細胞的相似程度(見美國國家癌症研究所)。另外，嚴重性描述核分級，其係指腫瘤細胞之核的大小和形狀及分裂中之腫瘤細胞的百分比(見美國國家癌症研究所)。
    在本發明之另一態樣中，嚴重性描述腫瘤分泌生長因子、降解胞外基質、變成血管化、失去與鄰接組織之黏附或轉移之程度。另外，嚴重性描述原發性腫瘤轉移至多少位置(數目)。最後，嚴重性包括各種類型及位置之腫瘤治療的困難性。舉例來說，無法手術之腫瘤、該些能進入多重身體系統之癌(血液學及免疫學腫瘤)及該些對於慣用治療最具抗性者被認為是最嚴重的。在這些情況中，延長個體之生命期及/或減少疼痛、降低癌細胞之比例或限制癌細胞於一系統及改善癌分期/腫瘤分級/組織學分級/核分級被認為是緩和癌之徵候或症狀。
    此處所使用之用語「症狀」係經定義為疾病、疾患、傷害或身體有不適之處之跡象。症狀係由經歷該症狀之個體所感覺或注意到，但可能不會輕易地被他人注意到。他人係指非健康照護專業人士。
    此處所使用之用語「徵候」亦經定義為身體有不適之處之跡象。但徵候係經定義為可由醫生、護士或其他健康照護專業人士所見之事物。
    癌係一群疾病，它們可能造成幾乎任何徵候或症狀。該等徵候及症狀將依該癌之位置、該癌之大小、及其影響鄰近器官或結構之程度而定。若癌擴散(轉移)，則症狀可能出現在身體之不同部分。
    當癌生長時，其開始推擠鄰近器官、血管及神經。此壓力產生癌之一些徵候及症狀。若該癌位於重要區域諸如腦之特定部位，即使最小的腫瘤都會造成早期症狀。
    但有時癌始於不會造成任何症狀之位置直到該癌生長到相當大。舉例來說，胰癌通常不會長到能從體外感覺之大小。有些胰癌不會造成症狀，除非它們開始沿著鄰近神經生長(此造成背痛)。有些沿著膽管生長，造成膽汁流動受阻及導致皮膚發黃稱為黃疸。等到胰癌造成這些徵候或症狀，它們通常已經到達末期。
    癌亦可造成諸如發燒、疲倦或體重減輕之症狀。此可能是因為癌細胞用盡身體大部分之能量供應或釋放改變身體代謝之物質。或該癌可能造成免疫系統以產生這些症狀之方式反應。
    有時，癌細胞釋放物質至血流中，其造成通常不會想到是由癌所造成之症狀。舉例來說，有些胰癌可釋放在腿部靜脈造成血塊發生之物質。有些肺癌製造荷爾蒙樣物質，該些物質影響血鈣量、影響神經及肌肉及造成虛弱及暈眩。
    癌呈現當各種癌細胞之亞型存在時會發生之多種一般性徵候或症狀。大部分癌病人在疾病的某個階段會減輕體重。無法解釋(非刻意)之體重減輕10磅或更多可能是癌之第一徵候，特別是胰癌、胃癌、食道癌或肺癌。
    發燒係非常常見於癌，但通常較常出現於末期疾病。幾乎所有癌病人將在某個時間點出現發燒，尤其是若該癌或彼之治療影響免疫系統而使身體難以抵抗感染。較不常見的，發燒可能是癌之早期徵候，諸如白血病或淋巴瘤。
    疲倦可能是當癌惡化時出現之重要症狀。不過此症狀可能在癌諸如白血病之早期出現，或者若該癌造成血液之持續流失，例如在一些結腸癌或胃癌之病例中。
    疼痛可能是一些癌諸如骨癌或睪丸癌之早期症狀。不過，疼痛是末期疾病之最常見症狀。
    除了皮膚之癌(見下一段)，一些體內之癌會造成可見之皮膚徵候。這些變化包括皮膚看起來變暗(色素沉澱)、變黃(黃疸)或變紅(紅斑)、發癢、或毛髮過度生長。
    選擇性地或另外地，癌之亞型呈現特定之徵候或症狀。排便習慣或排尿功能改變可能暗示癌。長期便祕、下痢或糞便大小改變可能是結腸癌之徵候。排尿時疼痛、血尿或排尿功能改變(諸如排尿次數增加或減少)可能與膀胱癌或前列腺癌有關。
    皮膚狀況改變或出現新的皮膚狀況可能暗示癌。皮膚癌可能出血或看起來像不會癒合之瘡。維持長時間之口部瘡傷可能是口癌，特別是抽菸、嚼菸葉或經常飲酒之病人。在陰莖或陰道之瘡可能是感染或早期癌之徵候。
    不尋常之出血或分泌物可能暗示癌。不尋常之出血可發生於早期或末期之癌。在痰中有血可能是肺癌之徵候。糞便中有血(或暗色或黑色之糞便)可能是結腸癌或直腸癌之徵候。子宮頸或子宮內膜(子宮內襯)之癌可造成陰道出血。尿中之血液可為膀胱癌或腎臟癌之徵候。自乳頭流出血液分泌物可為乳癌之徵候。
    乳房或身體其他部位增厚或結塊可能暗示癌之存在。許多癌可經由皮膚摸到，大部分在乳房、睪丸、淋巴結(腺體)、及身體之軟組織。結塊或增厚可能是癌之早期或晚期徵候。任何結塊或增厚可能暗示癌，特別是如果是新形成或大小變大。
    消化不良或吞嚥困難可能暗示癌。雖然這些症狀通常具有其他原因，但是消化不良或吞嚥困難可能是食道癌、胃癌或咽(喉)癌之徵候。
    疣或痣之近期變化可能暗示癌。任何顏色、大小或形狀改變之疣、痣或雀斑，或喪失彼之確切邊緣暗示癌之可能發展。舉例來說，該皮膚病灶可能是黑色素瘤。
    長期咳嗽或聲音嘶啞可能暗示癌。不會消失之咳嗽可能是肺癌之徵候。聲音嘶啞可為喉頭(聲帶)癌或甲狀腺癌之徵候。
    雖然以上列舉之徵候及症狀是在癌中較常見者，但有許多其他徵候及症狀係較不常見而未列於此。然而，所有公認之癌的徵候及症狀係經考慮並包含於本發明中。
    治療癌可導致腫瘤大小之減少。腫瘤大小之減少亦被稱為「腫瘤消退」。較佳地，在治療後，腫瘤大小相較於彼之治療前之大小係減少5%或5%以上；更佳地，腫瘤大小係減少10%或10%以上；更佳地減少20%或20%以上；更佳地減少30%或30%以上；更佳地減少40%或40%以上；甚至更佳地減少50%或50%以上；及最佳地減少75%以上或更多。腫瘤大小可藉由任何可再現之測量方法測量。腫瘤之大小可被測量為該腫瘤之直徑。
    治療癌可導致腫瘤體積之減少。較佳地，在治療後，腫瘤體積相較於彼之治療前之大小係減少5%或5%以上；更佳地，腫瘤體積係減少10%或10%以上；更佳地減少20%或20%以上；更佳地減少30%或30%以上；更佳地減少40%或40%以上；甚至更佳地減少50%或50%以上；及最佳地減少75%以上或更多。腫瘤體積可藉由任何可再現之測量方法測量。
    治療癌導致腫瘤數量之減少。較佳地，在治療後，腫瘤數量相較於治療前之數量係減少5%或5%以上；更佳地，腫瘤數量係減少10%或10%以上；更佳地減少20%或20%以上；更佳地減少30%或30%以上；更佳地減少40%或40%以上；甚至更佳地減少50%或50%以上；及最佳地減少75%以上。腫瘤數量可藉由任何可再現之測量方法測量。腫瘤數量可藉由計算肉眼可見或特定倍數下可見之腫瘤加以測量。較佳地，該特定倍數係2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍。
    治療癌可導致在原發性腫瘤部位遠處之其他組織或器官中之轉移病灶數量減少。較佳地，在治療後，該轉移病灶之數量相較於治療前之數量係減少5%或5%以上；更佳地，該轉移病灶之數量係減少10%或10%以上；更佳地減少20%或20%以上；更佳地減少30%或30%以上；更佳地減少40%或40%以上；甚至更佳地減少50%或50%以上；及最佳地減少75%以上。該轉移病灶之數量可藉由任何可再現之測量方法測量。該轉移病灶之數量可藉由計算肉眼可見或特定倍數下可見之轉移病灶加以測量。較佳地，該特定倍數係2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍。
    治療癌可導致接受治療之個體的族群之平均存活時間相較於僅接受載劑之族群增加。較佳地，該平均存活時間係增加超過30天；更佳地超過60天；更佳地超過90天；及最佳地超過120天。族群之平均存活時間之增加可藉由任何可再現之方法測量。族群之平均存活時間之增加可藉由例如計算從開始活性化合物之治療後，該族群之平均存活時間加以測量。族群之平均存活時間之增加亦可藉由例如計算在完成活性化合物之第一輪治療後，該族群之平均存活時間加以測量。
    治療癌可導致接受治療之個體的族群之平均存活時間相較於未經治療之個體的族群增加。較佳地，該平均存活時間係增加超過30天；更佳地超過60天；更佳地超過90天；及最佳地超過120天。族群之平均存活時間之增加可藉由任何可再現之方法測量。族群之平均存活時間之增加可藉由例如計算從開始活性化合物之治療後，該族群之平均存活時間加以測量。族群之平均存活時間之增加亦可藉由例如計算在完成活性化合物之第一輪治療後，該族群之平均存活時間加以測量。
    治療癌可導致接受治療個體之族群的平均存活時間相較於接受非本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)之藥物的單一治療之族群增加。較佳地，該平均存活時間係增加超過30天；更佳地超過60天；更佳地超過90天；及最佳地超過120天。族群之平均存活時間之增加可藉由任何可再現之方法測量。族群之平均存活時間之增加可藉由例如計算從開始活性化合物之治療後，該族群之平均存活時間加以測量。族群之平均存活時間之增加亦可藉由例如計算在完成活性化合物之第一輪治療後，該族群之平均存活時間加以測量。
    治療癌可導致接受治療之個體的族群之死亡率相較於僅接受載劑之族群降低。治療癌可導致接受治療之個體的族群之死亡率相較於未經治療之族群降低。治療癌可導致接受治療個體之族群的死亡率相較於接受非本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)之藥物的單一治療之族群降低。較佳地，該死亡率係降低超過2%；更佳地降低超過5%；更佳地降低超過10%；及最佳地降低超過25%。經治療之個體的族群之死亡率的降低可藉由任何可再現之方法測量。族群之死亡率的降低可藉由例如計算在開始活性化合物之治療後，該族群每單位時間之疾病相關性死亡之平均數加以測量。族群之死亡率的降低亦可藉由例如計算在完成活性化合物之第一輪治療後，該族群每單位時間之疾病相關性死亡之平均數加以測量。
    治療癌可導致腫瘤生長速度之減少。較佳地，在治療後，腫瘤生長速度相較於治療前之速度減少至少5%；更佳地腫瘤生長速度減少至少10%；更佳地減少至少20%；更佳地減少至少30%；更佳地減少至少40%；更佳地減少至少50%；甚至更佳地減少至少50%；及最佳地減少至少75%。腫瘤生長速度可藉由任何可再現之測量方法測量。腫瘤生長速度可根據每單位時間腫瘤直徑之變化加以測量。
    治療癌可導致腫瘤再生之減少。較佳地，在治療後，腫瘤再生係少於5%；更佳地腫瘤再生係少於10%；更佳地少於20%；更佳地少於30%；更佳地少於40%；更佳地少於50%；甚至更佳地少於50%；及最佳地少於75%。腫瘤再生可藉由任何可再現之測量方法測量。腫瘤再生係藉由例如測量在先前經治療之腫瘤縮小後腫瘤直徑之再增加加以測量。腫瘤再生之減少係由治療停止後腫瘤不再發生所示。
    治療或預防細胞增生性疾病可導致細胞增生之速度降低。較佳地，在治療後，該細胞增生之速度係減少至少5%；更佳地減少至少10%；更佳地減少至少20%；更佳地減少至少30%；更佳地減少至少40%；更佳地減少至少50%；甚至更佳地減少至少50%；及最佳地減少至少75%。該細胞增生之速度可藉由任何可再現之測量方法測量。該細胞增生速度係藉由例如測量每單位時間組織樣本中之分裂細胞數量加以測量。
    治療或預防細胞增生性疾病可導致增生性細胞之比例降低。較佳地，在治療後，該增生性細胞之比例係減少至少5%；更佳地減少至少10%；更佳地減少至少20%；更佳地減少至少30%；更佳地減少至少40%；更佳地減少至少50%；甚至更佳地減少至少50%；及最佳地減少至少75%。該增生性細胞之比例可藉由任何可再現之測量方法測量。較佳地，該增生性細胞之比例係藉由例如定量組織樣本中分裂細胞之數量相對於非分裂細胞之數量加以測量。該增生性細胞之比例可等於有絲分裂指數。
    治療或預防細胞增生性疾病可導致細胞增生之範圍或區域的大小減少。較佳地，在治療後，細胞增生之範圍或區域的大小相較於彼之治療前的大小係減少至少5%；更佳地減少至少10%；更佳地減少至少20%；更佳地減少至少30%；更佳地減少至少40%；更佳地減少至少50%；甚至更佳地減少至少50%；及最佳地減少至少75%。該細胞增生之範圍或區域的大小可藉由任何可再現之測量方法測量。該細胞增生之範圍或區域的大小可被測量為該細胞增生之範圍或區域的直徑或寬度。
    治療或預防細胞增生性疾病可導致具有異常外觀或形態學之細胞的數量或比例減少。較佳地，在治療後，該具有異常形態學之細胞的數量相較於彼在治療前的數量係減少至少5%；更佳地減少至少10%；更佳地減少至少20%；更佳地減少至少30%；更佳地減少至少40%；更佳地減少至少50%；甚至更佳地減少至少50%；及最佳地減少至少75%。異常之細胞外觀或形態學可藉由任何可再現之測量方法測量。異常之細胞形態學可藉由顯微鏡測量，例如使用倒置組織培養顯微鏡。異常之細胞形態學可呈現核多形性之形式。
    此處所使用之用語「選擇性」係指傾向以較高之頻率發生於一族群而非另一族群。該互相比較之族群可為細胞族群。較佳地，本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)選擇性地作用於癌或癌前細胞，但不作用於正常細胞。較佳地，本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)選擇性地作用以調節一分子標的(例如標的激酶)，但不顯著地調節另一分子標的(例如非標的激酶)。本發明亦提供一種用於選擇性抑制酶(諸如激酶)之活性之方法。較佳地，若事件以相較於族群B高出2倍之頻率發生於族群A，則該事件選擇性地發生於族群A相對於族群B。若事件以高出5倍之頻率發生在族群A，則該事件選擇性地發生。若事件以高出10倍之頻率發生在族群A，則該事件選擇性地發生；更佳地高出50倍；甚至更佳地高出100倍；及最佳地以相較於族群B高出1000倍之頻率發生於族群A。舉例來說，若細胞死亡以相較於正常細胞高出2倍之頻率發生於癌細胞，則細胞死亡將被稱為選擇性地發生於癌細胞。
    本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)可調節分子標的(例如標的激酶)之活性。調節係指刺激或抑制分子標的之活性。較佳地，若本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)刺激或抑制分子標的之活性至少2倍(相較於該分子標的在相同條件下但僅缺乏該化合物存在時之活性)，則該化合物調節該分子標的之活性。更佳地，若本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)刺激或抑制分子標的之活性至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍(相較於該分子標的在相同條件下但僅缺乏該化合物存在時之活性)，則該化合物調節該分子標的之活性。分子標的之活性可藉由任何可再現之方法進行。分子標的之活性可於試管內或活體內測量。舉例來說，分子標的之活性可於試管內以酶催化活性試驗或DNA結合試驗加以測量，或分子標的之活性可於活體內藉由分析報告基因之表現加以測量。
    若添加本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)不刺激或抑制分子標的之活性超過10%(相較於該分子標的在相同條件下但僅缺乏該化合物存在時之活性)，則該化合物不顯著調節該分子標的之活性。
    此處所使用之用語「異構酶選擇性」係指優先抑制或刺激酶之第一異構體而非酶之第二異構體(例如優先抑制或刺激α激酶異構酶而非β激酶異構酶)。較佳地，本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)在達成生物效應所需之劑量上顯示最少4倍之差異、較佳地10倍之差異、更佳地50倍之差異。較佳地，本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)顯示抑制範圍之差異，該差異係以受到關注之分子標的之IC50(即50%抑制)為例。
    投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)至有需要之細胞或個體可導致調節(即刺激或抑制)受到關注之激酶的活性。
    本發明提供評估本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)之生物活性之方法。在一方法中，可利用以酶催化活性為基底之試驗。在一特定之酶催化活性試驗中，該酶催化活性係來自激酶。此處所使用之「激酶」係指一大類之酶，該類酶催化ATP上之γ-磷酸酯轉移至蛋白質及肽之Ser/Thr或Tyr之側鏈上的羥基，且與各種重要細胞功能之控制有密切關係，也許最重要的是信號傳導、分化及增生。據估人體內大約有2,000種不同的蛋白質激酶，雖然每一種會磷酸化特定之蛋白質/肽受質，但它們皆與高度保守性口袋中之相同的第二受質ATP結合。大約50%之已知致癌基因產物係蛋白質酪胺酸激酶(PTK)，彼等之激酮活性已被顯示會導致細胞轉形。較佳地，該用於檢測之激酶係酪胺酸激酶。
    由本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)所造成之酶催化活性改變可在該揭示之試驗中測量。酶催化活性之改變可藉由某些受質磷酸化程度之變化加以特徵化。此處所使用之「磷酸化」係指添加磷酸基團至受質(包括蛋白質及有機分子)，此在調節蛋白質之生物活性上扮演重要角色。較佳地，該經檢測及測量之磷酸化涉及添加磷酸基團至酪胺酸殘基。該受質可為肽或蛋白質。
    一些試驗使用免疫性試劑例如抗體及抗原。
    螢光可被用來測量一些試驗中之酶催化活性。此處所使用之「螢光」係指一種過程，其中分子因為吸收該相同分子之高能量之入射光子而經由該過程發射光子。用於測定該揭示之化合物的生物活性之特定方法係描述於實施方式。
    此處使用之c-Met之活性係指任何由c-Met所進行之生物功能或活性。舉例來說，c-Met之功能包括下游標的蛋白質之磷酸化。c-Met之其他功能包括自體磷酸化、與轉接蛋白(諸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2及c-Cbl)結合、及活化信號傳導因子(諸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STAT、ERK1、ERK2及FAK)。
    投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)至有需要之細胞或個體導致調節(即刺激或抑制)細胞內標的(例如受質)之活性。多種細胞內標的可受到本發明之化合物調節，包括但不限於轉接蛋白(諸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2及c-Cbl)、及信號傳導因子(諸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STAT、ERK1、ERK2及FAK)。
    活化係指使物質之組成物(例如蛋白質或核酸)處於適合進行所欲生物功能之狀態。能被活化之物質的組成物亦具有不活化之狀態。經活化之物質的組成物可能具有抑制性或刺激性或二者之生物功能。
    上升係指物質之組成物(例如蛋白質或核酸)的所欲之生物活性增加。上升可能經由物質之組成物的濃度增加而發生。
    此處所使用之「細胞週期檢查點途徑」係指涉及細胞週期檢查點之調節的生化途徑。細胞週期檢查點途徑可能對於一或多種包含細胞週期檢查點之功能具有刺激效應或抑制效應或二者兼具。細胞週期檢查點途徑係由至少二種物質之組成物(較佳地蛋白質)組成，該二者皆造成細胞週期檢查點之調節。細胞週期檢查點途徑可經由活化該細胞週期檢查點途徑之一或多個成員加以活化。較佳地，細胞週期檢查點途徑係生化傳訊途徑。
    此處所使用之「細胞週期檢查點調節物」係指可作用於(至少部份地)細胞週期檢查點之調節的物質之組成物。細胞週期檢查點調節物可能對於一或多種包含細胞週期檢查點之功能具有刺激效應或抑制效應或二者兼具。細胞週期檢查點調節物可為蛋白質或不是蛋白質。
    治療癌或細胞增生性疾病可導致細胞死亡，且較佳地，細胞死亡導致族群中之細胞數量減少至少10%。更佳地細胞死亡代表減少至少20%，更佳地減少至少30%，更佳地減少至少40%，更佳地減少至少50%，最佳地減少至少75%。族群中之細胞數量可藉由任何可再現之方法測量。族群中之細胞數量可藉由螢光激活細胞分選(FACS)、免疫螢光顯微鏡檢及光學顯微鏡檢測量。測量細胞死亡之方法係顯示於Li et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.100(5)：2674-8,2003。在一態樣中，細胞死亡藉由細胞凋亡發生。
    較佳地，有效量之本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)對正常細胞不具有顯著之細胞毒性。若以治療有效量投予化合物不誘發超過10%之正常細胞的細胞死亡，則該治療有效量之化合物對該正常細胞不具有顯著之細胞毒性。若以治療有效量投予化合物不誘發超過10%之正常細胞的細胞死亡，則該治療有效量之化合物不顯著影響該正常細胞之存活性。在一態樣中，細胞死亡藉由細胞凋亡發生。
    使細胞與本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)接觸可選擇性地誘發或活化癌細胞之細胞死亡。對於需要投藥之個體投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)可選擇性地誘發或活化癌細胞之細胞死亡。使細胞與本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)接觸可選擇性地誘發一或多種受到細胞增生性疾病影響之細胞的細胞死亡。較佳地，對於需要投藥之個體投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)選擇性地誘發一或多種受到細胞增生性疾病影響之細胞的細胞死亡。
    本發明關於一種治療或預防癌之方法，該方法藉由對於需要投藥之個體投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)，其中投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)導致下列一或多者：細胞累積於細胞週期之G1及/或S期、細胞毒性(使癌細胞之細胞死亡但對正常細胞不造成顯著量之細胞死亡)、抗腫瘤活性(在動物中之治療指數至少2)、及活化細胞週期檢查點。此處所使用之「治療指數」係指最大耐受劑量除以有效劑量。
    該領域之技藝人士可參照一般性參考書目有關此處所討論之已知技術或相等技術之詳細說明。這些書目包括Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Inc.(2005)、Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)、Coligan et al.,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,N.Y.；Enna et al.,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley & Sons,N.Y.；Fingl et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975)、Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)。當實施或使用本發明之態樣時，當然也可以參照這些書目。
    此處所使用之「組合療法」或「共同療法」包括投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)與至少一種第二劑以作為特定治療計畫之一部分，其意圖為自這些治療劑之共同作用提供有益效用。組合療法之有益效用包括但不限於治療劑之組合所導致之藥物動力學或藥物藥效學之共同作用。組合投予這些治療劑通常在經定義之時間期間內實施(通常為數分鐘、數小時、數天或數週，依該選擇之組合而定)。「組合療法」可意圖包含(但通常不包含)投予二或多種作為分開之單一療法計畫之一部分的這些治療劑，以不經意地及任意地導致本發明之組合。
    「組合療法」係意圖包括以依序方式投予這些治療劑(其中每種治療劑係於不同時間投予)，以及以實質上同時之方式投予這些治療劑或該等治療劑中之至少二者。實質上同時投予可藉由例如投予該個體含有固定比例之各種治療劑之單一膠囊完成，或投予多顆各含有一種治療劑之單一膠囊完成。依序或實質上同時投予各種治療劑可藉由任何適當之途徑完成，包括但不限於經口途徑、靜脈注射途徑、肌肉注射途徑、及經由黏膜組織直接吸收。該治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投予。舉例來說，該經選擇之組合的第一治療劑可藉由靜脈注射投予，而該組合之其他治療劑可能經口投予。另外舉例來說，所有治療劑可經口投予或所有治療劑可經靜脈注射投予。該些治療劑之投予順序並不具有狹義地重要性。
    「組合療法」亦包括投予如上述之治療劑與其他生物活性成分及非藥物療法(例如手術或放射線治療)之進一步組合。當該組合療法另外包含非藥物治療時，該非藥物治療可能在任何適當之時間點進行，只要來自該治療劑與非藥物治療之共同作用的有益效應可被達成。舉例來說，在適當之病例中，當該非藥物治療係自該治療劑之投予暫時移除時(可能數天或數週)，該有益效應仍可達成。
    本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)可與第二化學治療劑組合投予。該第二化學治療劑(亦稱為抗腫瘤劑或抗增生劑)可為烷化劑、抗生素、抗代謝物、解毒劑、干擾素、多株或單株抗體、EGFR抑制劑、HER2抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、荷爾蒙、有絲分裂抑制劑、MTOR抑制劑、多激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、VEGF/VEGFR抑制劑、紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制劑、蒽環類、微管標的藥、拓撲異構酶毒藥、分子標的或酶之抑制劑(例如激酶抑制劑)、胞苷類似藥或任何列示於www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp中之化學治療劑、抗腫瘤劑或抗增生劑。
    示範性烷化劑包括但不限於環磷醯胺(賽多新(Cytoxan)；尼歐賽(Neosar))、氯氨布西(chlorambucil)(瘤克寧(Leukeran))、美法崙(melphalan)(威克瘤(Alkeran))、卡莫司汀(carmustine)(BiCNU)、白消安(busulfan)(補束剋(Busulfex))、洛莫司汀(lomustine)(CeeNU)、氮烯唑胺(dacarbazine)(DTIC-Dome)、草酸鉑(oxaliplatin)(益樂鉑定(Eloxatin))、卡莫司汀(格立得(Gliadel))、依弗醯胺(ifosfamide)(依弗克斯(Ifex))、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)(莫斯他基(Mustargen))、白消安(邁樂寧(Myleran))、卡鉑(carboplatin)(佳鉑帝(Paraplatin))、順氯氨鉑(cisplatin)(CDDP；順鉑(Platinol))、替莫唑胺(temozolomide)(替莫達(Temodar))、塞替派(thiotepa)(塞普勒克斯(Thioplex))、苯達莫司汀(bendamustine)(曲安達(Treanda))、或鏈脲佐菌素(streptozocin)(贊諾薩(Zanosar))。
    示範性抗生素包括但不限於多柔比星(doxorubicin)(阿黴素(Adriamycin))、多柔比星微脂體(doxorubicin liposomal)(多星(Doxil))、米托蒽醌(mitoxantrone)(能滅瘤(Novantrone))、博來黴素(bleomycin)(博來諾斯(Blenoxane))、柔紅比星(daunorubicin)(思如比定(Cerubidine))、柔紅比星微脂體(daunorubicin liposomal)(道諾星(Dauno Xome))、更生黴素(dactinomycin)(可美淨(Cosmegen))、表阿黴素(epirubicin)(愛蘭斯(Ellence))、伊達比星(idarubicin)(伊達黴素(Idamycin))、普卡黴素(plicamycin)(光輝黴素(Mithracin))、絲裂黴素(mitomycin)(突變黴素(Mutamycin))、噴司他丁(pentostatin)(尼噴(Nipent))或戊柔比星(valrubicin)(泛斯塔(Valstar))。
    示範性抗代謝物包括但不限於氟尿嘧啶(fluorouracil)(阿祖西(Adrucil))、卡培他濱(capecitabine)(截瘤達(Xeloda))、羥基脲(hydroxyurea)(愛治(Hydrea))、巰嘌呤(mercaptopurine)(巰基嘌呤(Purinethol))、培美曲塞(pemetrexed)(愛寧達(Alimta))、氟達拉濱(fludarabine)(福達樂(Fludara))、奈拉濱(nelarabine)(阿侖恩(Arranon))、克拉屈濱(cladribine)(克拉屈濱諾維普勒斯(Cladribine Novaplus))、克羅拉濱(clofarabine)(克羅拉(Clolar))、阿糖胞苷(cytarabine)(賽德薩-U(Cytosar-U))、地西他濱(decitabine)(達柯基(Dacogen))、阿糖胞苷微脂體(cytarabine liposomal)(狄波賽(DepoCyt))、羥基脲(hydroxyurea)(多西亞(Droxia))、10-脫氮胺基蝶呤(pralatrexate)(弗樂丁(Folotyn))、氟苷(floxuridine)(FUDR)、吉西他濱(gemcitabine)(健擇(Gemzar))、克拉屈濱(cladribine)(祿斯得停(Leustatin))、氟達拉濱(fludarabine)(歐弗坦(Oforta))、甲胺喋呤(methotrexate)(MTX；盧瑪崔克斯(Rheumatrex))、甲胺喋呤(崔克索(Trexall))、硫鳥嘌呤(thioguanine)(泰博洛依(Tabloid))、TS-1或阿糖胞苷(cytarabine)(他拉濱PFS(Tarabine PFS))。
    示範性解毒劑包括但不限於阿米福汀(amifostine)(艾實優(Ethyol))或美司鈉(mesna)(美司奈克斯(Mesnex))。
    示範性干擾素包括但不限於干擾素α-2b(因治隆A(Intron A))或干擾素α-2a(羅飛龍A(Roferon-A))。
    示範性多株或單株抗體包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab)(賀癌平(Herceptin))、奧伐單抗(ofatumumab)(阿席拉(Arzerra))、貝伐單抗(bevacizumab)(阿瓦斯汀(Avastin))、利妥昔單抗(rituximab)(利妥薩(Rituxan))、西妥昔單抗(cetuximab)(爾必得舒(Erbitux))、帕尼單抗(panitumumab)(維克替比(Vectibix))、托西莫單抗(tositumomab)/碘131托西莫單抗(百克沙(Bexxar))、阿來組單抗(alemtuzumab)(坎帕斯(Campath))、伊莫單抗(ibritumomab)(澤娃靈(Zevalin)、銦-111、釔-90澤娃靈)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)(麥洛塔(Mylotarg))、艾庫組單抗(eculizumab)(索力里斯(Soliris))、或迪諾單抗(denosumab)。
    示範性EGFR抑制劑包括但不限於吉非替尼(艾瑞莎(Iressa))、拉帕替尼(lapatinib)(泰嘉(Tykerb))、西妥昔單抗(爾必得舒)、埃羅替尼(erlotinib)(得舒緩(Tarceva))、帕尼單抗(維克替比)、PKI-166、卡拉替尼(canertinib)(CI-1033)、馬妥珠單抗(matuzumab)(Emd7200)或EKB-569。
    示範性HER2抑制劑包括但不限於曲妥珠單抗(賀癌平)、拉帕替尼(泰嘉)或AC-480。
    組蛋白去乙醯酶抑制劑包括但不限於伏立諾他(vorinostat)(索黎沙(Zolinza))。
    示範性荷爾蒙包括但不限於它莫西芬(tamoxifen)(索塔莫士(Soltamox)、諾瓦得士(Nolvadex))、雷洛昔芬(raloxifene)(鈣穩(Evista))、甲地羥孕酮(megestrol)(梅格施(Megace))、柳菩林(leuprolide)(柳普隆(Lupron)、柳普隆緩釋劑(Lupron Depot)、艾力佳(Eligard)、維德(Viadur))、氟維司群(fulvestrant)(氟斯洛德士(Faslodex))、來曲唑(letrozole)(緋瑪拉(Femara))、曲普瑞林(triptorelin)(曲斯塔LA(Trelstar LA)、曲斯塔緩釋劑)、依西美坦(exemestane)(諾曼癌素(Aromasin))、戈舍瑞林(goserelin)(諾雷德(Zoladex))、比卡魯胺(bicalutamide)(可蘇多(Casodex))、阿那曲唑(anastrozole)(安美達(Arimidex))、富美特龍(fluoxymesterone)(安祖西(Androxy)、氟羥甲睪酮(Halotestin))、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)(普維拉(Provera)、普維拉緩釋劑(Depo-Provera))、雌莫司汀(estramustine)(安西特(Emcyt))、氟他胺(flutamide)(優來辛(Eulexin))、托瑞米芬(toremifene)(弗瑞斯(Fareston))、地加瑞利(degarelix)(弗瑪共(Firmagon))、尼魯米特(nilutamide)(尼蘭阻(Nilandron))、阿巴瑞克(abarelix)(普來納西(Plenaxis))或睪內酯(testolactone)(泰斯拉(Teslac))。
    示範性有絲分裂抑制劑包括但不限於太平洋紫杉醇(paclitaxel)(泰素(Taxol)、昂克素(Onxol)、阿布克士(Abraxane))、多西紫杉醇(docetaxel)(剋癌易(Taxotere))、長春新鹼(vincristine)(安可平(Oncovin)、維卡薩PFS(Vincasar PFS))、長春花鹼(vinblastine)(維本(Velban))、依托泊苷(etoposide)(托普薩(Toposar)、依托泊復(Etopophos)、滅必治(VePesid))、鬼臼噻吩甙(teniposide)(威猛(Vumon))、伊沙匹隆(ixabepilone)(伊沙普(Ixempra))、噻氨酯噠唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)、長春瑞濱(vinorelbine)(溫諾平(Navelbine))、喜樹鹼(camptothecin)(CPT)、伊立替康(irinotecan)(開普拓(Camptosar))、拓撲替康(topotecan)(癌康定(Hycamtin))、安吖啶(amsacrine)或片螺素D(lamellarin D)(LAM-D)。
    示範性MTOR抑制劑包括但不限於依維莫司(everolimus)(艾復尼特(Afinitor))或替西羅莫司(temsirolimus)(特癌適(Torisel)、雷帕鳴(rapamune)、理達弗洛莫司(ridaforolimus)或AP23573。
    示範性多激酶抑制劑包括但不限於索拉非尼(雷莎瓦)、舒尼替尼(紓癌特)、BIBW 2992、E7080、Zd6474、PKC-412、莫替沙尼或AP24534。
    示範性絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括但不限於魯伯斯塔(ruboxistaurin)、依立盧(eril)/鹽酸法舒地爾(easudil hydrochloride)、夫拉平度(flavopiridol)、沙立希克(seliciclib)(CYC202、羅斯克維群(Roscovitrine))、SNS-032(BMS-387032)、Pkc412、苔蘚蟲素(bryostatin)、KAI-9803、SF1126、VX-680、Azd1152、Arry-142886(AZD-6244)、SCIO-469、GW681323、CC-401、CEP-1347及PD 332991。
    示範性酪胺酸激酶抑制劑包括但不限於埃羅替尼(得舒緩)、吉非替尼(艾瑞莎)、伊馬替尼(基立克)、索拉非尼(雷莎瓦)、舒尼替尼(紓癌特)、曲妥珠單抗(賀癌平)、貝伐單抗(阿瓦斯汀)、利妥昔單抗(利妥薩)、拉帕替尼(泰嘉)、西妥昔單抗(爾必得舒)、帕尼單抗(維克替比)、依維莫司(艾復尼特)、阿來組單抗(坎帕斯)、吉妥珠單抗(麥洛塔)、替西羅莫司(特癌適)、帕唑帕尼(pazopanib)(伏曲安(Votrient))、達沙替尼(柏萊)、尼洛替尼(泰息安(Tasigna))、瓦他拉尼(Ptk787、ZK222584)、CEP-701、SU5614、MLN518、XL999、VX-322、Azd0530、BMS-354825、SKI-606、CP-690、AG-490、WHI-P154、WHI-P131、AC-220或AMG888。
    示範性VEGF/VEGFR抑制劑包括但不限於貝伐單抗(阿瓦斯汀)、索拉非尼(雷莎瓦)、舒尼替尼(紓癌特)、蘭尼單抗、哌加他尼或凡德他尼。
    示範性微管標的藥包括但不限於太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、長春新鹼、長春花鹼、噻氨酯噠唑、埃博黴素及溫諾平。
    示範性拓撲異構酶毒藥包括但不限於鬼臼噻吩甙、依托泊苷、阿黴素、喜樹鹼、柔紅比星、更生黴素、米托蒽醌、安吖啶、表阿黴素及伊達比星。
    示範性紫杉烷或紫杉烷衍生物包括但不限於太平洋紫杉醇及多西紫杉醇。
    示範性一般化學治療劑、抗腫瘤劑及抗增生劑包括但不限於六甲蜜胺(altretamine)(克瘤靈(Hexalen))、視黃酸(isotretinoin)(阿古泰因(Accutane)、安涅斯汀(Amnesteem)、克萊拉維(Claravis)、索曲特(Sotret))、全反視黃酸(tretinoin)(凡善能(Vesanoid))、氨基呋喃核糖基三嗪酮(azacitidine)(維達扎(Vidaza))、硼替左米(bortezomib)(萬珂(Velcade))、天冬醯胺酶(asparaginase)(愛施巴(Elspar))、左旋四咪唑(levamisole)(爾加米索(Ergamisol))、米托坦(mitotane)(來蘇捐(Lysodren))、甲基苄胼(procarbazine)(馬圖蘭(Matulane))、培門冬酶(pegaspargase)(昂卡司帕(Oncaspar))、地尼白介素(denileukin diftitox)(恩塔克(Ontak))、卟吩姆(porfimer)(福得靈(Photofrin))、阿地白介素(aldesleukin)(普留淨(Proleukin))、來那度胺(1enalidomide)(雷利米得(Revlimid))、蓓薩羅丁(bexarotene)(塔格雷丁(Targretin))、沙利竇邁(thalidomide)(沙勒米(Thalomid))、替西羅莫司(特癌適)、三氧化二砷(萃森諾克斯(Trisenox))、維替泊芬(verteporfin)(維速達爾(Visudyne))、含羞草鹼(mimosine)(留先諾(Leucenol))、(1M呋氟尿嘧啶(tegafur)-0.4M 5-氯-2,4-二羥嘧啶-1M氧嗪酸鉀)或樂瓦司他汀(lovastatin)。
    在另一態樣中，該第二化學治療劑可為細胞介素諸如G-CSF(顆粒球集落刺激因子)。在另一態樣中，本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)可與放射線治療組合投予。放射線治療亦可與本發明之化合物及此處所述之另一化學治療劑組合投予以作為多劑治療之一部分。在另一態樣中，本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)可與標準化學療法組合一起投予，諸如但不限於CMF(環磷醯胺、甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶)、CAF(環磷醯胺、阿黴素及5-氟尿嘧啶)、AC(阿黴素及環磷醯胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表阿黴素及環磷醯胺)、ACT或ATC(阿黴素、環磷醯胺及太平洋紫杉醇)、利妥昔單抗、截瘤達(卡培他濱)、順氯氨鉑(CDDP)、卡鉑、TS-1(莫耳比1：0.4：1之呋氟尿嘧啶、吉美司特(gimestat)及奧達斯塔鉀鹽(otastat potassium)、喜樹鹼-11(CPT-11、依瑞替肯或開普拓(CamptosarTM))或CMFP(環磷醯胺、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶及強的松(prednisone))。
    在較佳之實施態樣中，本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)可與酶諸如受體或非受體激酶之抑制劑一起投予。本發明之受體及非受體激酶舉例來說係酪胺酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸激酶。本發明之激酶抑制劑係小分子、多核酸、多肽或抗體。
    示範性激酶抑制劑包括但不限於貝伐單抗(目標VEGF)、BIBW 2992(目標EGFR及Erb2)、西妥昔單抗/爾必得舒(目標Erb 1)、伊馬替尼/基立克(Gleevic)(目標Bcr-Abl)、曲妥珠單抗(目標Erb2)、吉非替尼/艾瑞莎(目標EGFR)、蘭尼單抗(Ranibizumab)(目標VEGF)、哌加他尼(Pegaptanib)(目標VEGF)、埃羅替尼/得舒緩(目標Erb 1)、尼洛替尼(Nilotinib)(目標Bcr-Abl)、拉帕替尼(目標Erb 1及Erb2/Her2)、GW-572016/二甲苯磺酸拉帕替尼(目標HER2/Erb2)、帕尼單抗/維克替比(目標EGFR)、凡德他尼(Vandetinib)(目標RET/VEGFR)、E7080(多目標包括RET及VEGFR)、賀癌平(目標HER2/Erb2)、PKI-166(目標EGFR)、卡拉替尼/CI-1033(目標EGFR)、舒尼替尼/SU-11464/紓癌特(Sutent)(目標EGFR及FLT3)、馬妥珠單抗/Emd7200(目標EGFR)、EKB-569(目標EGFR)、Zd6474(目標EGFR及VEGFR)、PKC-412(目標VEGR及FLT3)、瓦他拉尼(Vatalanib)/Ptk787/ZK222584(目標VEGR)、CEP-701(目標FLT3)、SU5614(目標FLT3)、MLN518(目標FLT3)、XL999(目標FLT3)、VX-322(目標FLT3)、Azd0530(目標SRC)、BMS-354825(目標SRC)、SKI-606(目標SRC)、CP-690(目標JAK)、AG-490(目標JAK)、WHI-P154(目標JAK)、WHI-P131(目標JAK)、索拉非尼/雷莎瓦(Nexavar)(目標RAF激酶、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3及RET)、達沙替尼(Dasatinib)/柏萊(Sprycel)(BCR/ABL及Src)、AC-220(目標Flt3)、AC-480(目標所有HER蛋白、泛HER)、二磷酸莫替沙尼(Motesanib diphosphate)(目標VEGF1-3、PDGFR及c-kit)、迪諾單抗(目標RANKL，抑制SRC)、AMG888(目標HER3)及AP24534(多目標包括Flt3)。
    示範性絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括但不限於雷帕鳴(目標mTOR/FRAP1)、地弗洛莫司(Deforolimus)(目標mTOR)、卓定康(Certican)/依維莫司(Everolimus)(目標mTOR/FRAP1)、AP23573(目標mTOR/FRAP1)、依立盧(Eril)/鹽酸法舒地爾(Fasudil hydrochloride)(目標RHO)、夫拉平度(Flavopiridol)(目標CDK)、沙立希克(Seliciclib)/CYC202/羅斯克維群(Roscovitrine)(目標CDK)、SNS-032/BMS-387032(目標CDK)、魯伯斯塔(Ruboxistaurin)(目標PKC)、Pkc412(目標PKC)、苔蘚蟲素(Bryostatin)(目標PKC)、KAI-9803(目標PKC)、SF1126(目標PI3K)、VX-680(目標極光激酶)、Azd1152(目標極光激酶)、Arry-142886/AZD-6244(目標MAP/MEK)、SCIO-469(目標MAP/MEK)、GW681323(目標MAP/MEK)、CC-401(目標JNK)、CEP-1347(目標JNK)及PD 332991(目標CDK)。
    以下所提供之實施例進一步示範本發明之不同特徵。該等實施例亦示範實施本發明之有用方法。該等實施例不限制本申請專利之發明。
    製備式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物(包括(+)-順-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮、(-)-順-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮、(+)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮及(-)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮)之實施例及彼等之用途(單獨使用或與治療有效量之第二抗增生劑組合使用)係描述於WO2006/086484、US 7,713,969及US 20100221251，該等文獻各自藉由參照方式整體納入以符合所有目的。 實施例1 濕式造粒
    3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(796.7 g)(經粉碎以具有1.9 μm之50%累積顆粒直徑及5.5 μm之90%累積顆粒直徑之顆粒大小)、單水乳糖(832.4 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(127.4 g)及羥基丙基纖維素(45.5 g)係利用高剪力造粒機VG-10(由包爾瑞克斯公司(Powrex corp.)製造)混合3分鐘，混合條件為刀片轉動次數為250 rpm，切具轉動次數為3000 rpm。繼續添加經純化之水(981.5 g)後，該混合物係於250 rpm及切具轉速3000 rpm之條件下揉合3分鐘以獲得粗製顆粒。這些粗製顆粒係利用篩磨機Comil QC-194(由包爾瑞克斯公司(Powrex corp.)製造)造粒，並利用浮床造粒機Flow Coater NFLO-5/2SJ(由弗氏公司(Freund Corp.)製造)以通風溫度90℃乾燥直到產品溫度到達55℃。大小篩選係利用篩磨機Comil QC-194(由包爾瑞克斯公司(Powrex corp.)製造)實施以獲得顆粒。該獲得之顆粒係與硬脂酸鎂(18.2 g)利用混合機V-blender TVC(5 L)(由德壽工作所(TOKUJU CO.,LTD.)製造)混合以獲得用於製錠之顆粒。 錠劑
    在第(1)段獲得之用於製錠之顆粒係利用製錠機VEL5 0312SW2MZ(由菊水製作所有限公司(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)製造)以製錠壓力10 kN製錠，以獲得具有錠劑重量280 mg之核錠。以包含羥基丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石及氧化鐵紅之包覆溶液於包覆機HCT-Labo(由弗氏公司(Freund Corp.)製造)中噴灑該獲得之核錠以包覆膜衣並獲得該所欲錠劑。該獲得之錠劑係經溶解試驗處理。試驗結果顯示於表2。 實施例2 濕式造粒
    3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(306 g)(經粉碎以具有1.8 μm之50%累積顆粒直徑及6.1 μm之90%累積顆粒直徑之顆粒大小)、單水乳糖(311.6 g)及交聯羧甲基纖維素鈉(71.4 g)係利用高剪力造粒機VG-5(由包爾瑞克斯公司(Powrex corp.)製造)混合3分鐘，混合條件為刀片轉動次數為580 rpm，切具轉動次數為3000 rpm。
    在添加水性羥基丙基纖維素溶液(357.1 g)後，該混合物係於280 rpm及切具轉速3000 rpm之條件下揉合6分鐘以獲得粗製顆粒。這些粗製顆粒係利用浮床造粒機Flow Coater NFLO-5/2SJ(由弗氏公司(Freund Corp.)製造)以通風溫度90℃之條件乾燥直到產品溫度到達55℃。大小篩選係利用篩磨機Comil QC-U10(由包爾瑞克斯公司(Powrex corp.)製造)實施以獲得顆粒。該獲得之顆粒係與硬脂酸鎂(5.9 g)利用混合機V-blender S-3-S(由德壽工作所(TOKUJU CO.,LTD.)製造)混合以獲得用於製錠之顆粒。 錠劑
    在第(1)段獲得之用於製錠之顆粒係利用轉式製錠機VEL5 0312SW2MZ(由菊水製作所有限公司(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)製造)以製錠壓力18 kN製錠，以獲得具有錠劑重量420 mg之核錠。以包含羥基丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石及氧化鐵紅之包覆溶液於包覆機HCT-Labo(由弗氏公司(Freund Corp.)製造)中噴灑該獲得之核錠以包覆膜衣並獲得該所欲錠劑。該獲得之錠劑係經溶解試驗處理。試驗結果顯示於表2。 比較實施例1 直接壓錠方法
    3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(450 g)(經粉碎以具有1.8 μm之50%累積顆粒直徑及6.1 μm之90%累積顆粒直徑之顆粒大小)、D-甘露醇(537.0 g)及交聯羧甲基纖維素鈉(52.5 g)係利用混合機V-blender預混15分鐘，接著利用篩磨機Comil QC-U10(由包爾瑞克斯公司(Powrex corp.)製造)過篩。在添加硬脂酸鎂(10.5 g)後，該混合物於V-blender中再混合15分鐘以獲得經混合之粉末。
    該獲得之經混合之粉末係利用轉式製錠機VEL5 0312SW2MZ(由菊水製作所有限公司(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)製造)以製錠壓力18 kN製錠，以獲得具有錠劑重量420 mg之核錠。以包含羥基丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石及氧化鐵紅之包覆溶液於包覆機HCT-Labo(由弗氏公司(Freund Corp.)製造)中噴灑該獲得之核錠以包覆膜衣並獲得該所欲錠劑。該獲得之錠劑係經溶解試驗處理。試驗結果顯示於表2。 比較實施例2 乾式造粒法
    3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(720 g)(經粉碎以具有1.8 μm之50%累積顆粒直徑及6.1 μm之90%累積顆粒直徑之顆粒大小)、單水乳糖(589.0 g)、結晶纖維素/輕質無水矽酸混合物(252.2 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(84.0 g)及月桂基硫酸鈉(18.0 g)係於混合機V-blender中預混15分鐘，接著利用篩磨機Comil QC-U10(由包爾瑞克斯公司(Powrex corp.)製造)過篩。在添加硬脂酸鎂(16.6 g)後，該混合物於V-blender中再混合15分鐘以獲得經混合之粉末。
    該獲得之經混合之粉末係利用轉式製錠機Vergo 0524SS1AX(由菊水製作所有限公司(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)製造)以製錠壓力8至30 kN製錠，以獲得具有錠劑重量420 mg之粗錠。該獲得之粗錠係利用篩磨機Comil QC-U10(由包爾瑞克斯公司(Powrex corp.)製造)大小篩選以獲得製錠用之顆粒。
    該獲得之用於製錠之顆粒係利用轉式製錠機VEL5 0312SW2MZ(由菊水製作所有限公司(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)製造)以製錠壓力18 kN製錠，以獲得具有錠劑重量420 mg之核錠。以包含羥基丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石及氧化鐵紅之包覆溶液於包覆機HCT-Labo(由弗氏公司(Freund Corp.)製造)中噴灑該獲得之核錠以包覆膜衣並獲得該所欲錠劑。該獲得之錠劑係經溶解試驗處理。試驗結果顯示於表2。 測試實施例1
    實施例1及2與比較實施例1及2中之製錠步驟的產率以及該獲得錠劑之重量差異係描述於下表1。在此情況中，製錠產率係指實際用於錠劑製造之製錠顆粒或混合粉劑之量，與當所有製錠顆粒或混合粉劑係用於錠劑時該製錠顆粒或混合粉劑之預期量(理論值)的比例。
    如表1所示，藉由高剪力造粒法所獲得之實施例1及2之製劑相較於藉由直壓及乾式造粒法所獲得之比較實施例1及2之製劑具有更優異之可製造性。 測試實施例2 溶解測試方法
    根據日本藥典第15版之溶解測試方法(設備II)段落中所述，利用900 mL之含有1%月桂基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)作為測試溶液於50 rpm進行測試。各測試溶液係於測試開始後15分鐘、30分鐘、45分鐘及60分鐘收集，該3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮之溶解速率係藉由吸光光譜計測量[由富山產業(Toyams Sangyo Co.,Ltd.)製造之溶離試驗儀及由島津公司(Shimadzu Corp.)製造之分光光度計]。該測試係利用6顆錠劑進行，計算彼等之平均溶解速率。溶解試驗結果顯示於表2。
    如表2所示，藉由高剪力造粒法所獲得之實施例1及2之製劑相較於藉由直壓及乾式造粒法所獲得之比較實施例1及2之製劑具有更優異之溶離性質。
    圖1顯示(±)-順-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮及(±)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮之化學結構。
    权利要求:
    Claims (29)
    [1] 一種組成物，其包含於37℃之水中具有溶解度0至10 μg/mL之化合物，其中該化合物係呈結晶顆粒之形式，其中99%之顆粒具有27 μm或更小之直徑。
    [2] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中90%之顆粒具有17 μm或更小之直徑。
    [3] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中90%之顆粒具有約4 μm至約10 μm之直徑。
    [4] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中50%之顆粒具有7 μm或更小之直徑。
    [5] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中50%之顆粒具有約1 μm至約4 μm之直徑。
    [6] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物係實質上不含界面活性劑。
    [7] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包含不到1%之界面活性劑。
    [8] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包含不到0.5%之界面活性劑。
    [9] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包含不到0.1%之界面活性劑。
    [10] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該化合物於37℃之水中具有0至3.5 μg/mL之溶解度。
    [11] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該化合物係式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb之化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽或彼等之前藥或代謝物。
    [12] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該化合物係(-)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥或代謝物。
    [13] 如申請專利範圍第1項之組成物，其另包含添加物。
    [14] 如申請專利範圍第13項之組成物，其中該添加物係稀釋劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、安定劑或矯味劑。
    [15] 如申請專利範圍第14項之組成物，其中該稀釋劑係糖衍生物、澱粉衍生物或纖維素衍生物。
    [16] 如申請專利範圍第15項之組成物，其中該稀釋劑係乳糖。
    [17] 如申請專利範圍第1項之組成物，其另包含包覆劑。
    [18] 如申請專利範圍第17項之組成物，其中包覆劑係糖衣基底劑、水溶膜衣基底劑、腸膜衣基底劑或緩釋膜衣基底劑。
    [19] 如申請專利範圍第17項之組成物，該包覆劑可另包含塑化劑、稀釋劑、潤滑劑、遮蔽劑、色素、光澤劑或抗菌劑。
    [20] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物係粉劑、細顆粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑。
    [21] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物係錠劑。
    [22] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該化合物佔約10重量%至約60重量%。
    [23] 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該化合物佔約30重量%至約50重量%。
    [24] 一種方法，其包含：混合包含於37℃之水中具有溶解度0至10 μg/mL之化合物的組成物與至少一種添加物，其中該化合物係呈結晶顆粒之形式，其中99%之顆粒具有27 μm或更小之直徑；將該獲得之混合物與包含結合劑之水性溶液濕式造粒；及可任意選擇地混合該獲得之顆粒與潤滑劑。
    [25] 如申請專利範圍第24項之方法，其中該濕式造粒係利用高剪力造粒機、浮床造粒機、轉式造粒機或揉式造粒機實施。
    [26] 如申請專利範圍第24項之方法，其中該濕式造粒係利用高剪力造粒機實施。
    [27] 如申請專利範圍第24項之方法，其中該濕式造粒係利用浮床造粒機實施。
    [28] 一種方法，其包含：混合包含於37℃之水中具有溶解度0至10 μg/mL之化合物的組成物與至少一種添加物，其中該化合物係呈結晶顆粒之形式，其中99%之顆粒具有27 μm或更小之直徑；將該獲得之混合物與包含結合劑之水性溶液揉合；藉由將該經揉合之混合物壓過模具或篩子表面以擠壓造粒；及可任意選擇地混合該獲得之顆粒與潤滑劑。
    [29] 一種顆粒，其係由如申請專利範圍第24或28項之方法獲得。
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